2021 Fiscal Year Annual Research Report
PIP3関連分子異常による原発性免疫不全症の病態解明と新規治療法開発への応用
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20K22916
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| Research Institution | National Defense Medical College |
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Principal Investigator |
關中 佳奈子 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛, 小児科学, 救急調整官 (00871344)
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| Project Period (FY) |
2020-09-11 – 2022-03-31
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| Keywords | APDS / ERK / FOXO1 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
APDS(Type1:PI3KCD機能獲得変異、Type2：PIK3R1機能喪失変異）, APDS-L(APDS-like immunodeficiency、PTEN機能喪失変異)の免疫不全およびリンパ組織増殖の発症機序を解明するため、下記の解析・検討を行った。
a) AKT-FOXO1シグナル伝達経路の異常による免疫不全発症機構の解明
APDS, APDS-L患者リンパ球を用い、FOXO1のリン酸化亢進と免疫不全重症度の相関を検討した。APDS, APDS-L患者リンパ球において、FOXO1で転写されるBim,FasL, TRAIL,p27Kip1,p130などの蛋白発現をウェスタンブロット法により解析した。免疫不全症を呈するAPDS、APDS-L患者のリンパ球ではFOXO1のリン酸化が亢進しており、FOXO1の下流の分子のうち、特にBim,p27Kip1の発現亢進が認められたことから、免疫系細胞のアポトーシス亢進や細胞周期の異常がAPDS,APDS-L患者の免疫不全発症に寄与している可能性が考えられた。
b) ERK経路異常活性化によるリンパ組織増殖症発症機序の解明
リンパ節腫脹を呈したAPDS患者及びリンパ節腫脹を呈さないAPDS-L患者のリンパ球で、ERKの蛋白発現をウェスタンブロット法により解析した。APDS患者のリンパ球ではERKの発現が亢進していた。一方で、APDS-L患者のリンパ球ではERKの発現異常は明らかではなかった。特に、APDS Type2（PIK3R1機能喪失変異）患者のリンパ球ではERKの発現亢進が著明であった。APDS2患者ではリンパ腫（多くはB細胞性リンパ腫）の発症頻度が高いことが複数の論文で報告されており、ERKの発現異常がリンパ腫の発症に関与している可能性がある。
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[Journal Article] Clinical Courses of IKAROS and CTLA4 Deficiencies: A Systematic Literature Review and Retrospective Longitudinal Study2022
Author(s)
Hoshino A, Toyofuku E, Mitsuiki N, Yamashita M, Okamoto K, Yamamoto M, Kanda K, Yamato G, Keino D, Yoshimoto-Suzuki Y, Kamizono J, Onoe Y, Ichimura T, Nagao M, Yoshimura M, Tsugawa K, Igarashi T, Mitsui-Sekinaka K, Sekinaka Y, Doi T, Yasumi T, Nakazawa Y, Takagi M, Imai K, Nonoyama S, Morio T, Latour S, Kanegane H.
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Journal Title
Frontiers in Immunology
Volume: 12
Pages: -
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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