成人の慢性腎臓病患者に潜在するネフロン癆の実態解明

2020 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 20K22926
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 藤丸 拓也 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 非常勤講師 (40880547)
• Project Period (FY): 2020-09-11 – 2022-03-31
• Keywords: 末期腎不全 / ネフロン癆 / 次世代シーケンサー / 遺伝子解析 / 遺伝子改変モデルマウス

Outline of Annual Research Achievements

本研究は、１．成人末期腎不全患者の遺伝学的背景を明らかにすること、２．遺伝学的にネフロン癆と診断された症例に特徴的な臨床・病理学的所見を明らかにすること、３． iPS細胞からの腎臓オルガノイドと遺伝子改変マウスの駆使、などから、ネフロン癆の新規病態解明や新規治療法開発につなげることを目的としている。
１．成人末期腎不全患者の遺伝学的背景を明らかにするために、複数の透析病院と共同研究を立ち上げ、100名以上の説明同意を得て血液検体の採取を行った。ネフロン癆の 1/4を占めると考えられるNPHP1欠損の簡易PCRスクリーニング法を開発しスクリーニング検査を実施し、さらに次世代シーケンサーを用いた網羅的遺伝子解析を予定している。
２．腎生検にてネフロン癆の可能性が疑われた日本全国の成人患者を集めて網羅的遺伝子解析を行い、本邦でも成人慢性腎臓病患者の中にネフロン癆患者が潜在していることを遺伝学的に明らかにした。さらに、遺伝学的にネフロン癆と確認・診断された症例は、腎生検時の年齢が若い傾向があることを明らかにした。また、ネフロン癆の遺伝子変異を認める患者には、組織学的に尿細管の基底膜に厚い二重化が認められることを明らかにした。これらの結果は、本邦において、成人でも原因不明の腎機能障害患者に対してネフロン癆を疑う重要性を明らかにすると同時に、その臨床像は成人におけるネフロン癆の診断の一助となるものであり、今後の慢性腎臓病診療に繋がることが期待される。
３．遺伝子改変マウスとiPS細胞のネフロン癆モデル作成に成功した。現在、ネフロン癆の新規病態解明や２で得られた所見の病態生理的意義を探索している。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

１．維持血液透析を受けている成人末期腎不全患者から血液検体を採取およびNPHP1欠損の簡易PCRスクリーニング法の開発
２．遺伝学的にネフロン癆と診断された症例に特徴的な臨床・病理学的所見の解明を学会報告した
３．遺伝子改変ネフロン癆モデルマウスとiPS細胞の作成
とおおむね順調に進展している。

Strategy for Future Research Activity

１．維持血液透析を受けている成人末期腎不全患者から血液検体を用いて、次世代シーケンサーによる網羅的遺伝子解析を実施する
２．遺伝学的にネフロン癆と診断された症例に特徴的な病理学的所見の病態生理的意義の解明を目指す
３． iPS細胞と遺伝子改変マウスのネフロン癆モデルを駆使して新規病態解明を行う

Research Products

• [Journal Article] Copy Number Variation: A?New Genetic Form of?Polycystic Kidney and Liver Disease (2020)
  • Author(s): Fujimaru Takuya、Sohara Eisei
  • Journal Title: Kidney International Reports Volume: 5 Pages: 575～576
  • DOI: 10.1016/j.ekir.2020.03.007
• [Journal Article] Phenotypic differences of mutation‐negative cases in Gitelman syndrome clinically diagnosed in adulthood (2020)
  • Author(s): Mori Takayasu、Chiga Motoko、Fujimaru Takuya、Kawamoto Ryosuke、Mandai Shintaro、Nanamatsu Azuma、Nomura Naohiro、Ando Fumiaki、Susa Koichiro、Sohara Eisei、Rai Tatemitsu、Uchida Shinichi
  • Journal Title: Human Mutation Volume: 42 Pages: 300～309
  • DOI: 10.1002/humu.24159
• [Journal Article] Genetics May Predict Effectiveness of Tolvaptan in Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (2020)
  • Author(s): Sekine Akinari、Hoshino Junichi、Fujimaru Takuya、Suwabe Tatsuya、Mizuno Hiroki、Kawada Masahiro、Hiramatsu Rikako、Hasegawa Eiko、Yamanouchi Masayuki、Hayami Noriko、Mandai Shintaro、Chiga Motoko、Kikuchi Hiroaki、Ando Fumiaki、Mori Takayasu、Sohara Eisei、Uchida Shinichi、Sawa Naoki、Takaichi Kenmei、Ubara Yoshifumi
  • Journal Title: American Journal of Nephrology Volume: 51 Pages: 745～751
  • DOI: 10.1159/000509817
• [Presentation] 腎長径と腎嚢胞径は多発 性嚢胞腎患者において PKD1/2 遺伝子変異の有無を予測する因子となりうる (2020)
  • Author(s): 大庭悠貴, 関根章成, 水野裕基, 川田真宏, 平松里佳子, 早見典子, 山内真之, 長谷川詠子, 諏訪部達 也, 澤直樹, 藤丸拓也, 蘇原映誠, 森崇寧, 内田信一, 星野純一, 乳原善文
  • Organizer: 第63回日本腎臓学会学術総会
• [Presentation] ADPKD 患者における、遺伝 子変異型とトルバプタン治療有効性の関係 (2020)
  • Author(s): 関根章成, 星野純一, 藤丸拓也, 水野裕基, 川田真宏, 平松里佳子, 長谷川詠子, 早見典子, 山内真之, 諏訪部達也, 澤直樹, 森崇寧, 蘇原映誠, 内田信一, 高市憲明, 乳原善文
  • Organizer: 第63回日本腎臓学会学術総会
• [Presentation] 腎生検にてネフロン癆が疑われた成人症例における臨床・病 理所見と遺伝的背景の関係 (2020)
  • Author(s): 藤丸拓也, 蘇原映誠, 森崇寧, 萬代新太郎, 千賀宗子, 菊池寛昭, 安藤史顕, 森雄太郎, 岡戸丈和, 頼 建光, 川西邦夫, 長田道夫, 内田信一
  • Organizer: 第63回日本腎臓学会学術総会
• [Presentation] Gitelman 症候群と臨床診断 された成人患者の遺伝的背景と変異陰性例における表現系の検討 (2020)
  • Author(s): 森崇寧, 千賀宗子, 藤丸拓也, 萬代新太郎, 蘇原映誠, 頼建光, 内田信一
  • Organizer: 第63回日本腎臓学会学術総会
• [Book] プロフェッショナル腎臓病学 (2020)
  • Author(s): 南学正臣 編著
  • Total Pages: 620
  • Publisher: 中外医学社