2022 Fiscal Year Annual Research Report
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20K22933
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| Research Institution | Chiba University |
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Principal Investigator |
武藤 朋也 千葉大学, 医学部附属病院, 助教 (90723560)
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| Project Period (FY) |
2020-09-11 – 2023-03-31
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| Keywords | TRAF6 / 自然免疫 / 代謝 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
加齢は造血幹細胞において体細胞変異を蓄積させクローン性造血を引き起こす。特に血液学的異常を伴わないクローン性造血はCHIPと称されている。CHIP関連遺伝子変異体は造血器腫瘍への形質転換のリスクが高い事が明らかになっているものの、その機序の詳細な理解には未だ至っていない。申請者は、自然免疫シグナル低下がCHIP関連遺伝子変異体の造血器腫瘍への形質転換と関与していることを見出した。一方で造血器発症後の自然免疫シグナル活性化はむしろ腫瘍細胞恒常性維持に寄与していることを示唆する報告が多く、この点を自然免疫シグナル経路において中心的役割をはたしているE3ユビキチンリガーゼTRAF6に注目し解明を試みた。臨床検体やTRAF6ノックダウン細胞株の検証から、TRAF6とミトコンドリア機能との関与が示唆されるとともに、TRAF6欠損は白血病細胞の増殖能低下が示された。ミトコンドリア機能低下と符合するように、メタボローム解析ではダイナミックな代謝制御変化がTRAF6欠損で生じていた。特にプリン合成能の低下をきたしており、細胞分裂が抑制されていた。このようなTRAF6による代謝制御が白血病の進行や維持に寄与していると考えられた。
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