Innate immune signaling in the pathogenesis of hematological malignancies

2022 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 20K22933
• Research Category: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: 0904:Internal medicine of the bio-information integration and related fields
• Research Institution: Chiba University
• Principal Investigator: Muto Tomoya 千葉大学, 医学部附属病院, 助教 (90723560)
• Project Period (FY): 2020-09-11 – 2023-03-31
• Keywords: 自然免疫シグナル / 造血器腫瘍

Outline of Final Research Achievements

Hematopoietic stem cells accumulate somatic mutations with age and can acquire specific mutations providing a competitive advantage leading to clonal hematopoiesis of indeterminant potential (CHIP). In the previous study, we identified tumor suppressive role of innate immunity in the leukemic transformation. In this study, we focused on the mechanism of TRAF6, which is the central mediator of innate immune signaling, in the pathogenesis of leukemia. We revealed the functional link between TRAF6 and mitochondrial function from our intensive in vitro analysis. Of note, metabolic analysis revealed the dynamic changes in metabolites in TRAF6-dificient cells. For instance, purine synthesis is inhibited by TRAF6 loss, and correspondingly cell proliferation rate is lower in TRAF6-loss cells than control cells. These results suggest that regulation of metabolic homeostasis by TRAF6 contributes to the leukemia progression.

Free Research Field

Hematology

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

クローン性造血から白血病への形質転換には自然免疫シグナルは癌抑制的に機能する。一方で、自然免疫シグナル活性化で惹起される炎症反応は一般的にはがん促進的に作用すると認識されている。本研究の成果から、白血病の維持においては、自然免疫シグナルの中心的役割を果たすTRAF6はがん促進的に機能することが示唆された。このことは、クローン性造血のphaseとがんを発症したphaseでは、自然免疫シグナルの病態における役割が変化している可能性を示唆しているかもしれない。この概念は、クローン性造血から造血器腫瘍発症の予防を実現するためには明らかにする必要があり、学術的意義、社会的意義が大きいと考えられた。