新規強皮症モデルマウスの血管障害における単球・マクロファージの役割に関する検討

2021 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20K22972
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 福井 夕輝 東京大学, 医学部附属病院, 病院診療医 (10880198)
• Project Period (FY): 2020-09-11 – 2022-03-31
• Keywords: 全身性強皮症 / 創傷治癒 / マクロファージ

Outline of Annual Research Achievements

本研究では全身性強皮症の病態を再現し、単球・マクロファージにprimaryな異常のある骨髄由来細胞特異的Fli1欠失マウス（Fli1 McKOマウス）を用いることで全身性強皮症の血管障害と創傷治癒異常における単球・マクロファージの関与につき検討を行った。マウス背部皮膚での創傷治癒の評価、FITC-dextranを用いた血管構造の評価、肉芽組織のHE染色によりFli1 McKOマウスでは創傷部位に血管の新生異常を伴う創傷治癒の遅延が示された。マウスの腹腔マクロファージを用いて血管の新生に関連する因子のmRNA発現量を比較したところ、Fli1 McKOマウスにおいてVEGFA、MMP9の発現が亢進し、PDGFBの発現が低下していたことから、マクロファージにおける形質変化が血管の新生異常に影響を与えた可能性が示唆された。次にマウスの腹腔マクロファージとHDMECを共培養しscratch assayおよびtube formation assayを行ったところ、Fli1 McKOマウス由来の腹腔マクロファージと共培養したHDMECでは遊走能が亢進し、管腔形成能が低下していた。以上より、Fli1 McKOマウスのマクロファージでの形質変化は創傷部位における血管内皮細胞の遊走能・管腔形成能の異常を誘導する可能性が示された。治療の検討としてFli1 McKOマウス由来の腹腔マクロファージにエンドセリン受容体拮抗薬ボセンタンを投与しscratch assayを施行したところ、HDMECの遊走能はコントロール群と同程度まで正常化した。ボセンタンはエピジェネティックにFli1の発現が低下した細胞でFli1タンパク質の発現量を増加させることが示されており、Fli1 McKOマウスのマクロファージで低下したFli1の発現を亢進させ、血管内皮細胞における遊走能の正常化に寄与する可能性が示唆された。