Spi-Bと標的とした形質細胞様樹状細胞によるインターフェロン産生抑制薬剤の開発

2020 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 20K23058
• Research Institution: Kagawa University
• Principal Investigator: 宮嵜 亮 香川大学, 医学部, 協力研究員 (10882433)
• Project Period (FY): 2020-09-11 – 2022-03-31
• Keywords: 形質細胞様樹状細胞 / インターフェロン

Outline of Annual Research Achievements

樹状細胞サブセットの一つである、形質細胞様樹状細胞 (pDC)は、その活性化により多量のⅠ型インターフェロン(IFN)を産生する機能的な特徴がある。このpDCが産生するⅠ型IFNは、全身性エリテマトーデス(SLE)、乾癬、およびシェーグレン症候群などの自己免疫疾患の悪化に関与すると考えられている。申請者は、pDCのⅠ型IFN遺伝子の転写活性化における、転写因子Spi-Bの作用機作について解明してきた。
申請者は、Ewing肉腫の治療薬として開発中の低分子化合物が、マウスpDCのⅠ型IFN産生を抑制することを予備試験で見出しており、これら低分子化合物がSpi-Bの機能を抑制すると仮説を立てた。本研究は、この低分子化合物によるpDC機能の抑制メカニズムを解明することを目的とした。
TLR7、TLR9を介する刺激を樹状細胞に行い、ELISAによってIFN-α,IL-12p40の産生を計測したところ、TLR7及びTLR9刺激物質の種類によって産生量の抑制効果に差を認めた。また新たな同様の抑制効果を認める低分子化合物も発見した。

Current Status of Research Progress

4: Progress in research has been delayed.

Reason

コロナウイルス感染の拡大により、入校制限や移動制限等のため、予定通り実験が行えなかった。

Strategy for Future Research Activity

今後の計画として低分子化合物の違いを手がかりとして、作用メカニズムを明らかにする。また低分子化合物が、in vivoでpDCのサイトカイン産生を抑制することができるか検討する。TLR7あるいはTLR9刺激物質を低分子化合物と同時にマウスに投与し、血中のIFN-αおよびIL-12p40レベルの経時的変動をELISAで測定する。また、マウス個体レベルで、低分子化合物によるpDCのサイトカイン産生抑制が確認された場合、マウス病態モデル（SLEモデル）で、低分子化合物の投与により症状の改善が見られるか観察する。

Causes of Carryover

コロナウイルス感染の拡大により、入校制限や移動制限等のため、予定通り実験が行えなかった。