2020 Fiscal Year Research-status Report
Identification of genetic susceptibility to urate-related diseases which is characteristic to Japanese and exploration of its preventive method through molecular genetic-epidemiological analyses
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20K23152
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| Research Institution | National Defense Medical College |
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Principal Investigator |
中山 昌喜 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛, 分子生体制御学, 講師 (50876000)
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| Project Period (FY) |
2020-09-11 – 2022-03-31
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| Keywords | ゲノム個別化医療 / 痛風・高尿酸血症・低尿酸血症 / 痛風の病型分類 / 女性痛風 / ゲノムワイド関連解析（GWAS） / 次世代シーケンサー（NGS） |
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| Outline of Annual Research Achievements |
「風が吹いても痛い」といわれる痛風や高尿酸血症は、特に日本人において遺伝的要因が強いとされる。また遺伝性疾患である腎性低尿酸血症は日本人で頻度が高い。痛風は日本におけるゲノム個別化医療のモデルケースとなることが期待されてきたものの、現状ではなぜ日本人はこれらの尿酸関連疾患にかかりやすいのかといった問いに明確な答えが出せていない。申請者はこれまでに日本人男性における痛風・高尿酸血症のゲノムワイド関連解析(GWAS)を多数報告しており、臨床情報に紐付けされた痛風症例集団として世界最大規模の日本人患者集団による研究体制の構築に寄与してきた。また、腎性低尿酸血症の診療ガイドラインを策定するなど幅の広い研究を行ってきた。
本研究では、世界的に研究が進んでいない（１）痛風症例の病型分類別のGWASと、（２）アジア人における研究が少ない女性痛風症例の分子遺伝疫学解析、そして（３）腎性低尿酸血症症例の次世代シーケンサー(NGS)による解析という3つの分子遺伝疫学解析を計画している。加えて国際共同研究によるメタ解析や、必要に応じ分子機能解析等を行い日本人に特徴的な尿酸関連疾患の個人差を同定し、この個人差に基づく新規予防法を探索する。
本年度の成果としては、上記のうち（１）世界的に研究が進んでいない痛風症例の病型分類別のGWASを実施し報告した（Nakayama A, et al: Ann Rheum Dis 79: 657-665, 2020）。この報告では、全体及び一つの病型から合計で４つの新規痛風関連遺伝子座を同定するとともに、日本人が痛風の発症について、遺伝的な影響を受けやすく適応進化してきたことも明らかにした。これらの成果は、痛風・高尿酸血症の標的分子候補が見いだされ新規治療薬開発の資となるほか、「日本人に対するゲノム個別化医療としての新規治療法や予防法の開発」の可能性を示すものである。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究では、世界的に研究が進んでいない（１）痛風症例の病型分類別のGWASと、（２）アジア人における研究が少ない女性痛風症例の分子遺伝疫学解析、そして（３）腎性低尿酸血症症例のNGSによる解析という3つの分子遺伝疫学解析を計画している。このうち、【研究実績の概要】に記載したように（１）の目標は達成できた。（２）（３）についても準備及び解析を進めており、進捗はおおむね順調であると判断した。
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| Strategy for Future Research Activity |
本研究では、令和３年度において（２）アジア人における研究が少ない女性痛風症例の分子遺伝疫学解析、そして（３）腎性低尿酸血症症例のNGSによる解析を予定している。そして、これまでに収集された（２）の女性痛風症例および（３）の腎性低尿酸血症症例を、それぞれGWAS及びNGSを含めた解析を始めており、また再現解析等のためにさらに症例収集を続けている。
これらの解析で同定された関連遺伝子については、国際共同研究によるメタ解析や、その遺伝子がコードする分子の分子機能解析や免疫組織化学的染色解析、発現解析をあわせて行い、尿酸関連疾患の病態解明を進めることで、日本人に特徴的な遺伝子多型に基づく新規予防法の開発の資とすることを目指す。
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| Causes of Carryover |
新型コロナウイルスの感染拡大に伴う混乱により、年度末前後の研究計画の一部を変更したために次年度使用額が生じた。前倒しで進捗している研究もあるため、本課題の研究推進には問題はない状況である。
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[Presentation] 病型特異的な痛風関連遺伝子と適応進化の評価：臨床診断された痛風症例のゲノムワイド関連解析から2021
Author(s)
中山昌喜, 中杤昌弘, 河村優輔, 山本健, 中岡博史, 清水聖子, 小山晃英, 栗木清典, 大山博司, 島ノ江千里, 釜野桜子, 前原一輝, 桐原真奈, 嶽崎俊郎, 松尾恵太郎, 鈴木貞夫, 若井建志, 岡田随象, 四ノ宮成祥, 松尾洋孝
Organizer
第31回日本疫学会学術総会
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[Presentation] 痛風・高尿酸血症の分子病態の解明に向けて:ゲノムワイド関連解析（GWAS）等を通じた遺伝統計学的解析2021
Author(s)
松尾洋孝, 高田龍平, 中杤昌弘, 中山昌喜, 大山博司, 長瀬満夫, 日高雄二, 清水徹, 岡田随象, 市田公美, 四ノ宮成祥
Organizer
第54回日本痛風・尿酸核酸学会総会
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[Presentation] ゲノムワイド関連解析による病型特異的な痛風関連遺伝子の同定と日本人の適応進化2021
Author(s)
中山昌喜, 中杤昌弘, 河村優輔, 清水聖子, 清水徹, 大山恵子, 大山博司, 長瀬満夫, 日高雄二, 川口真, 高田龍平, 細谷龍男, 市田公美, 四ノ宮成祥, 松尾洋孝
Organizer
第54回日本痛風・尿酸核酸学会総会
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[Presentation] Clinically-Defined Gout Revealed Multiple Subtype-Specific Gout Loci and Enrichment of Selection Pressure on ABCG2 and ALDH22020
Author(s)
Kawamura Y, Nakayama A, Nakatochi M, Yamamoto K, Nakaoka H, Shimizu S, Maehara K, Kirihara M, Koyama T, Hishida A, Shimizu T, Ooyama H, Nagase M, Shirai Y, Toyoda Y, Takada T, Kamatani Y, Ichida K, Wakai K, Inoue I, Okada Y, Shinomiya N, Matsuo H.
Organizer
22nd Asia Pacific League of Associations for Rheumatology (APLAR 2020)
Int'l Joint Research
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[Presentation] Subtype genome-wide meta-analyses of gout: novel gout risk loci and enrichment of selection pressure on ABCG2 and ALDH22020
Author(s)
Kawamura Y, Nakayama A, Nakatochi M, Yamamoto K, Nakaoka H, Shimizu S, Kirihara M, Shimizu T, Ooyama H, Shirai Y, DanjohI, Hosomichi K, Kamatani Y, Kubo M, Ichida K, Wakai K, Inoue I, Okada Y, Shinomiya N, Matsuo H.
Organizer
日本人類遺伝学会第65回大会
