Identification of genetic susceptibility to urate-related diseases which is characteristic to Japanese and exploration of its preventive method through molecular genetic-epidemiological analyses

2021 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20K23152
• Research Institution: National Defense Medical College
• Principal Investigator: 中山 昌喜 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛, 分子生体制御学, 講師 (50876000)
• Project Period (FY): 2020-09-11 – 2022-03-31
• Keywords: ゲノム個別化医療 / 痛風・高尿酸血症・低尿酸血症 / 痛風の病型分類 / 女性痛風 / ゲノムワイド関連解析（GWAS） / 次世代シーケンサー（NGS）

Outline of Annual Research Achievements

痛風や高尿酸血症は特に日本人において遺伝的要因が強いとされる。また遺伝性疾患である腎性低尿酸血症(RHUC)は日本人で頻度が高い。
本研究では、世界的に研究が進んでいない(1)痛風症例の病型分類別のGWASと(2)アジア人における研究が少ない女性痛風症例、(3)RHUC症例の次世代シーケンサー(NGS)による解析という分子遺伝疫学解析を行った。
本研究全体の成果として、(1)痛風症例の病型分類別のGWAS(Nakayama, 2020)から新規遺伝子座を同定し、日本人が痛風の発症について遺伝的な影響を受けやすく適応進化してきたことを示した。また血清尿酸値の変動に関連する全X染色体関連解析(Nakatochi, 2021)や病型分類同士のGWAS(Toyoda, 2022)を行い新規遺伝子座を報告した。またGWASのメタ解析を国際共同研究(Chang, 2022)として報告したほか、痛風や尿酸、尿酸輸送体に関連する疾患の遺伝子変異を報告した(Kawaguchi, 2021; Toyoda, 2021; Ogura, 2021; Toyoda, 2022)。これらの成果は痛風・高尿酸血症の標的分子候補が見いだされ新規治療薬開発の資となるほか、「日本人に対するゲノム個別化医療としての新規治療法や予防法の開発」の可能性を示すものである。GWAS情報を基にしたメンデルランダム化解析では、コーヒーが因果関係を持って痛風のリスクを減少させることを証明した(Shirai, 2022)。また(2)女性痛風症例と(3)RHUC症例のNGSも実施し、現在解析中である。RHUCについては、診断指針の遺伝学的な妥当性と診断指針の一部修正も提唱した(Nakayama, 2022)ほか、臨床データから遺伝子変異を推測する方法を提唱し(Kawamura,2021)、現在のガイドラインに修正を迫る報告となった。

Research Products

• [Journal Article] A meta-analysis of genome-wide association studies using Japanese and Taiwanese has revealed novel loci associated with gout susceptibility (2022)
  • Author(s): Chang Shun-Jen、Toyoda Yu、Kawamura Yusuke、Nakamura Takahiro、Nakatochi Masahiro、Nakayama Akiyoshi、et al.
  • Journal Title: Human Cell Volume: 35 Pages: 767～770
  • DOI: 10.1007/s13577-021-00665-2
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Genome-wide meta-analysis between renal overload type and renal underexcretion type of clinically defined gout in Japanese populations (2022)
  • Author(s): Toyoda Yu、Nakayama Akiyoshi、Nakatochi Masahiro、Kawamura Yusuke、Nakaoka Hirofumi、Yamamoto Ken、Shimizu Seiko、Ooyama Hiroshi、Ooyama Keiko、Shimizu Toru、Nagase Mitsuo、Hidaka Yuji、Ichida Kimiyoshi、Inoue Ituro、Shinomiya Nariyoshi、Matsuo Hirotaka
  • Journal Title: Molecular Genetics and Metabolism Volume: - Pages: -
  • DOI: 10.1016/j.ymgme.2022.01.100
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Coffee Consumption Reduces Gout Risk Independently of Serum Uric Acid Levels: Mendelian Randomization Analyses Across Ancestry Populations (2022)
  • Author(s): Shirai Yuya、Nakayama Akiyoshi、Kawamura Yusuke、Toyoda Yu、Nakatochi Masahiro、Shimizu Seiko、Shinomiya Nariyoshi、Okada Yukinori、Matsuo Hirotaka、Japan Gout Genomics Consortium (Japan Gout)
  • Journal Title: ACR Open Rheumatology Volume: - Pages: -
  • DOI: 10.1002/acr2.11425
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] First clinical practice guideline for renal hypouricaemia: a rare disorder that aided the development of urate-lowering drugs for gout (2021)
  • Author(s): Nakayama Akiyoshi、Matsuo Hirotaka、Abhishek Abhishek、Ichida Kimiyoshi、Shinomiya Nariyoshi、for the members of Guideline Development Committee of Clinical Practice Guideline for Renal Hypouricaemia
  • Journal Title: Rheumatology Volume: 60 Pages: 3961～3963
  • DOI: 10.1093/rheumatology/keab322
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Both variants of A1CF and BAZ1B genes are associated with gout susceptibility: a replication study and meta-analysis in a Japanese population (2021)
  • Author(s): Kawaguchi Makoto、Nakayama Akiyoshi、Aoyagi Yuka、Nakamura Takahiro、Shimizu Seiko、Kawamura Yusuke、Takao Mikiya、Tamura Takashi、Hishida Asahi、Nagayoshi Mako、Nagase Mitsuo、Ooyama Keiko、Ooyama Hiroshi、Shinomiya Nariyoshi、Matsuo Hirotaka
  • Journal Title: Human Cell Volume: 34 Pages: 293～299
  • DOI: 10.1007/s13577-021-00485-4
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Substantial anti-gout effect conferred by common and rare dysfunctional variants of <i>URAT1/SLC22A12</i> (2021)
  • Author(s): Toyoda Yu、Kawamura Yusuke、Nakayama Akiyoshi、Nakaoka Hirofumi、Higashino Toshihide、Shimizu Seiko、Ooyama Hiroshi、Morimoto Keito、Uchida Naohiro、Shigesawa Ryuichiro、Takeuchi Kenji、Inoue Ituro、Ichida Kimiyoshi、Suzuki Hiroshi、Shinomiya Nariyoshi、Takada Tappei、Matsuo Hirotaka
  • Journal Title: Rheumatology Volume: 60 Pages: 5224～5232
  • DOI: 10.1093/rheumatology/keab327
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] An X chromosome-wide meta-analysis based on Japanese cohorts revealed that non-autosomal variations are associated with serum urate (2021)
  • Author(s): Nakatochi Masahiro、Toyoda Yu、Kanai Masahiro、Nakayama Akiyoshi、et al.
  • Journal Title: Rheumatology Volume: 60 Pages: 4430～4432
  • DOI: 10.1093/rheumatology/keab404
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Genetic epidemiological analysis of hypouricaemia from 4993 Japanese on non-functional variants of <i>URAT1/SLC22A12</i> gene (2021)
  • Author(s): Nakayama Akiyoshi、Kawamura Yusuke、Toyoda Yu、Shimizu Seiko、Kawaguchi Makoto、Aoki Yuka、Takeuchi Kenji、Okada Rieko、Kubo Yoko、Imakiire Toshihiko、Iwasawa Satoko、Nakashima Hiroshi、Tsunoda Masashi、Ito Keiichi、Kumagai Hiroo、Takada Tappei、Ichida Kimiyoshi、Shinomiya Nariyoshi、Matsuo Hirotaka
  • Journal Title: Rheumatology Volume: 61 Pages: 1276～1281
  • DOI: 10.1093/rheumatology/keab545
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A Proposal for Practical Diagnosis of Renal Hypouricemia: Evidenced from Genetic Studies of Nonfunctional Variants of URAT1/SLC22A12 among 30,685 Japanese Individuals (2021)
  • Author(s): Kawamura Yusuke、Nakayama Akiyoshi、Shimizu Seiko、Toyoda Yu、et al.
  • Journal Title: Biomedicines Volume: 9 Pages: 1012～1012
  • DOI: 10.3390/biomedicines9081012
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Increase of serum uric acid levels associated with APOE ε2 haplotype: a clinico-genetic investigation and in vivo approach (2021)
  • Author(s): Ogura Masatsune、Toyoda Yu、Sakiyama Masayuki、Kawamura Yusuke、Nakayama Akiyoshi、et al.
  • Journal Title: Human Cell Volume: 34 Pages: 1727～1733
  • DOI: 10.1007/s13577-021-00609-w
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] URAT1遺伝子の機能低下型変異による痛風の保護効果は、ABCG2遺伝子の機能低下型変異による痛風のリスク亢進効果を上回る (2022)
  • Author(s): 豊田優, 河村優輔, 中山昌喜, 東野俊英, 清水聖子, 大山博司, 市田公美, 四ノ宮成祥, 高田龍平, 松尾洋孝
  • Organizer: 第55回日本痛風・尿酸核酸学会
• [Presentation] 日本人を対象としたX染色体ワイドメタ解析による尿酸関連SNP rs3020789の同定 (2022)
  • Author(s): 中杤昌弘, 豊田優, 中山昌喜, 河村優輔, 四ノ宮成祥, 松尾洋孝
  • Organizer: 第55回日本痛風・尿酸核酸学会
• [Presentation] 日本人コホート集団30,685人を対象とした腎性低尿酸血症の臨床遺伝疫学的解析：実際的診断に向けて (2022)
  • Author(s): 河村優輔、中山昌喜、豊田優、西田裕一郎、菱田朝陽、釜野桜子、渋谷謙一、田村高志、中島宏、指宿りえ、上村浩一、原めぐみ、竹内研時、角田正史、有澤幸吉、嶽崎俊郎、田中恵太郎、若井建志、四ノ宮成祥、松尾洋孝
  • Organizer: 第32回日本疫学会学術総会
• [Presentation] 尿中尿酸排泄率と血清尿酸値の特徴的な分布パターンに基づく腎性低尿酸血症の実践的な診断モデルの提案：日本人30685人を対象とした臨床遺伝疫学的解析より (2022)
  • Author(s): 河村優輔、中山昌喜、豊田優、川口真、高田雄三、清水聖子、高田龍平、市田公美、四ノ宮成祥、松尾洋孝
  • Organizer: 第55回日本痛風・尿酸核酸学会
• [Presentation] APOE ε2ハプロタイプは血清尿酸値を増加させる (2022)
  • Author(s): 小倉正恒、豊田優、河村優輔、中山昌喜、高田龍平、清水聖子、東野俊英、中嶌真由子、四ノ宮成祥、松尾洋孝
  • Organizer: 第55回日本痛風・尿酸核酸学会
• [Presentation] Mendelian randomization analyses revealed that coffee consumption reduces gout risk independently of serum uric acid levels (2022)
  • Author(s): Akiyoshi Nakayama, Yuya Shirai, Yusuke Kawamura, Yu Toyoda, Masahiro Nakatochi, Seiko Shimizu, Nariyoshi Shinomiya, Yukinori Okada, Hirotaka Matsuo
  • Organizer: European Crystal Network Workshop 2022
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Protective effect of common and rare variants of URAT1/SLC22A12 on gout (2021)
  • Author(s): Yu Toyoda, Yusuke Kawamura, Akiyoshi Nakayama, Hirofumi Nakaoka, Toshihide Higashino, Seiko Shimizu, Hiroshi Ooyama, Keito Morimoto, Naohiro Uchida, Ryuichiro Shigesawa, Kenji Takeuchi, Ituro Inoue, Kimiyoshi Ichida, Hiroshi Suzuki, Nariyoshi Shinomiya, Tappei Takada, and Hirotaka Matsuo
  • Organizer: The 19th Symposium (PP21) on Purine and Pyrimidine Metabolism in Man
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Substantial gout protective effect by common and rare variants of URAT1/SLC22A12 gene (2021)
  • Author(s): Yu Toyoda, Yusuke Kawamura, Akiyoshi Nakayama, Hirofumi Nakaoka, Toshihide Higashino, Seiko Shimizu, Hiroshi Ooyama, Keito Morimoto, Naohiro Uchida, Ryuichiro Shigesawa, Kenji Takeuchi, Ituro Inoue, Kimiyoshi Ichida, Hiroshi Suzuki, Nariyoshi Shinomiya, Tappei Takada, and Hirotaka Matsuo
  • Organizer: 23th APLAR (Asia-Pacific League of Associations for Rheumatology) Congress
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 日本人を対象としたX染色体ワイドメタ解析による新規尿酸関連SNPの同定 (2021)
  • Author(s): 中杤昌弘, 豊田優, 金井仁弘, 中山昌喜, 河村優輔, 菱田朝陽, 三上春夫, 松尾恵太郎, 嶽崎俊郎, 桃沢幸秀, The Biobank Japan Project, 鎌谷洋一郎, 市原佐保子, 四ノ宮成祥, 横田充弘, 若井建志, 岡田随象, 松尾洋孝, the Japan Uric Acid Genomics Consortium (Japan Urate)
  • Organizer: 日本人類遺伝学会第66回大会
• [Presentation] 尿酸輸送体遺伝子URAT1/SLC22A12の機能消失型変異に対する日本人集団4,993名における低尿酸血症の遺伝解析 (2021)
  • Author(s): 中山昌喜、河村優輔、豊田優、清水聖子、川口真、堀江美音、青木優佳、竹内研時、岡田理恵子、久保陽子、今給黎敏彦、岩澤聡子、中島宏、角田正史、伊藤敬一、熊谷裕生、高田龍平、市田公美、四ノ宮成祥、松尾洋孝
  • Organizer: 日本人類遺伝学会第66回大会
• [Presentation] 尿酸輸送体遺伝子URAT1/SLC22A12の機能消失型変異の影響：日本人集団4,993名における低尿酸血症の遺伝子解析 (2021)
  • Author(s): 中山昌喜, 河村優輔, 豊田優, 清水聖子, 川口真, 鳥羽美帆, 田中里沙, 竹内研時, 岡田理恵子, 久保陽子, 今給黎敏彦, 岩澤聡子, 中島宏, 角田正史, 伊藤敬一, 熊谷裕生, 高田龍平, 市田公美, 四ノ宮成祥, 松尾洋孝
  • Organizer: 第３9回日本ヒト細胞学会学術集会
• [Presentation] Proposal of more practical diagnosis of renal hypouricemia: revealed by genetic studies of nonfunctional variants of URAT1/SLC22A12 among 30,685 Japanese individuals. (2021)
  • Author(s): Kawamura Y, Nakayama A, Shimizu S, Toyoda Y, Nakashima H, Takeuchi K, Takada T, Tsunoda M, Arisawa K, Takezaki T, Tanaka K, Ichida K, Wakai K, Shinomiya N and Matsuo H
  • Organizer: G-CAN 7th Annual Research Symposium
  • Int'l Joint Research
• [Remarks] 防衛医科大学校 分子生体制御学講座 ホームページ
  • URL: http://ndmc-ipb.browse.jp/