2022 Fiscal Year Research-status Report
遷移金属・ルイス酸複合触媒の分子設計と複素環Ｃ－Ｈ官能基化のサイト自在制御
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20K23375
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
吉戒 直彦 東北大学, 薬学研究科, 教授 (50401170)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
砂田 祐輔 東京大学, 生産技術研究所, 教授 (70403988)
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| Project Period (FY) |
2021-03-12 – 2024-03-31
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| Keywords | 有機合成 / 触媒 / 遷移金属 / ルイス酸 / 結合活性化 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
C-H結合の直接的かつサイト選択的な官能基化は有機分子の構造的複雑化や多様化を迅速に行う手法として理想的であり，複雑分子の合成や医薬品のリード化合物探索を加速する．本研究では，精密に分子設計された遷移金属と典型金属ルイス酸の複合触媒を用い，医薬品分子において重要な部分構造をなす含窒素複素環について，高度な反応サイト制御を伴ったC-H官能基化手法を創出することを目指している．本年度は主に，コバルトと種々のルイス酸を近接配置可能な二官能性配位子であるホスフィン・第二級ホスフィンオキシド（PSPO）配位子を利用したヘテロ芳香族化合物のサイト選択的なC-H官能基化反応の検討を続けるとともに，両者を遠隔配置しうる新規配位子の設計・合成と機能探索を行った．前者の触媒系においては，以前に見つけたコバルト・アルミニウムの組み合わせに加えて，コバルト・マグネシウムの組み合わせもピリジン，ピリドン，イミダゾピリジンのアルキンによるヘテロ原子近接位C-Hアルケニル化に有効であり，場合に応じでより優れた触媒能を示すことを見いだした．さらに，詳細なDFT計算により，これらの反応におけるC-H活性化がいずれもligand-to-ligand hydrogen transfer（LLHT）とよばれる配位子間水素移動機構で進行していることを明らかにした．また，速度論的同位体効果および反応速度の検討から，律速段階は必ずしも常にC-H活性化ではなく，反応条件に依存することを突き止めた．後者の触媒系については，ホスフィンと第二級ホスフィンオキシドを種々のリンカーで連結した配位子を合成し，コバルト・アルミニウム触媒系によるピリジンとアルキンの反応をモデルとして機能を調べた．その結果，リンカーが3原子程度の場合はC2位選択的に反応が進行する一方，4原子以上になると主としてC4位選択性を示すことがわかった．
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究では，遷移金属・ルイス酸複合触媒の精密分子設計に基づく含窒素複素環のサイト選択的なC-H結合活性化を主な目的としている．本年度の研究において，ホスフィン・第二級ホスフィンを近接位に配置した二官能性配位子PSPOが，コバルト・アルミニウムおよびコバルト・マグネシウム触媒によるピリジン，ピリドン，イミダゾピリジンのヘテロ原子近接位選択的なC-Hアルケニル化を促進し，対応するアルケニル化ヘテロ環化合物を良好な収率で与えること，ならびにそれら反応の一般的反応機構を明らかにした．これにより，コバルトとルイス酸の空間配置の精密制御を，不活性C-H結合のサイト選択的活性化のためのコンセプトとして確立することができた．今後，このコンセプトの一般性を，さらに多くの多官能性配位子，ヘテロ環化合物，およびカップリングパートナー（アルキン，アルケン，アレンなど）について検証していくことにより，構造的に多様な官能基化ヘテロ環の合成手法を開発できるものと期待される．
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| Strategy for Future Research Activity |
本年度の研究によって，ホスフィン・第二級ホスフィンオキシド（PSPO）配位子によって支持されたコバルト・アルミニウムおよびコバルト・マグネシウム触媒の含窒素複素環C-H活性化における触媒能を実験的・理論的に明らかにした．今後の研究の推進方策は，以下の通りに計画している．(1)汎用的新規二官能性配位子の開発：PSPO配位子は，アルキンによるC-Hアルケニル化には有効だが，アルケンを用いたC-Hアルキル化については活性を示さないことが分かっている．そこで，より強力で一般性の高い触媒の実現を目指して新規配位子の開発を行う．具体的には，コバルト中心の電子密度および周辺の立体障害を向上させうる配位子として，N-ヘテロ環カルベンにヒドロキシ基を組み合わせた配位子を合成し，それらのC-H活性化における触媒能を検討する．(2)遠隔位C-H結合活性化のための二官能性配位子の開発：本年度の検討において，ピリジンのC-H活性化のサイト選択性が，ホスフィンとヒドロキシ基を結ぶリンカーの長さと構造に依存することがわかった．そこで今後は，一般的により困難とされるピリジンやキノリンの3位選択的なC-H活性化手法の開発を目指し，さらに配位子の検討を進める．3位におけるC-H活性化遷移状態にフィットする二官能性配位子を，理論計算を活用しつつ設計・合成し，その触媒機能を精査する．(3)LLHT機構を活かした選択的C-H修飾手法の開発：本研究で明らかにしたLLHT機構は，C-H活性化がコバルト・ルイス酸・ヘテロ環・アルキンの四者会合遷移状態を経て起こることを特徴とする．これを活かし，配位性官能基を有するアルキンやアルケンを用いた位置選択的C-H修飾手法を開発する．具体的には，アルミニウムやマグネシウムに配位可能で汎用性の高いヒドロキシ基などを有する不飽和炭化水素を基質とするC-H官能基化を検討する．
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| Causes of Carryover |
購入を計画していた試薬類の一部について納期の遅れが見込まれたので，翌年度購入することとした．そのため，その試薬分の約40,000円程度の次年度使用額が生じた．これら試薬類は，開発中の反応の適用範囲の検討のごく一部として利用することを想定していたものであり，納期の遅れによる研究計画上の大きな支障はない．次年度使用額について，あらためてこれらの試薬の購入に充てる予定である．
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