2022 Fiscal Year Research-status Report
生物情報学、発生医学の活用による原因不明小児肝臓難病の病態発症分子基盤の解明
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20KK0172
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
林 久允 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 准教授 (10451858)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
戸川 貴夫 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 講師 (10792814)
今川 和生 筑波大学, 医学医療系, 講師 (40708509)
水野 忠快 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 助教 (90736050)
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| Project Period (FY) |
2020-10-27 – 2024-03-31
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| Keywords | 小児肝疾患 / 肝内胆汁うっ滞 / 胆汁酸 / オミクスデータ解析 / iPS細胞由来肝細胞 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
小児肝内胆汁うっ滞症は、小児期発症の肝内胆汁うっ滞症の総称で、多数の遺伝性稀少肝疾患を包含する。臨床診断後、遺伝学的検査を実施し、既知原因遺伝子に病因変異が確認された場合に、確定診断に至る。しかしながら、未同定原因遺伝子が多数存在するため、確定診断率は30%に満たない。また病態分子基盤が不明で治療法が未確立のため、患者は致死性の経過をたどる。本研究では、生物情報学、発生医学を活用し、小児肝内胆汁うっ滞症の新規原因遺伝子の同定、及び当該遺伝子の破綻が病態発症を来す分子基盤の解明を目的とする。
これまでに原因不明小児肝内胆汁うっ滞症患者の肝組織をトランスクリプトーム解析、肝パラフィン切片を病理学的解析に供し、肝組織が有する生物学的情報を数値情報に変換した。さらに本数値情報を用いた数理解析を行い、当該患者集団を複数の亜集団に層別化することに成功した。前年度に引き続き当該患者群を対象とした全エクソン解析を実施し、各亜集団ごとに原因遺伝子探索を実施した。見出した原因遺伝子候補に関しては、肝内胆汁うっ滞発症との関係性について検証している。既に６遺伝子の検討を完了したが、現時点では胆汁酸の肝胆管系輸送に影響を及ぼし得る遺伝子の同定には至っていない。今年度新たに実施した全エクソン解析を通じて取得した原因遺伝子候補を対象に上記検証試験を継続する。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
肝組織のオミクス解析、病理学的解析により、原因不明小児肝内胆汁うっ滞症患者コホートを複数の亜集団へと層別化した。また当該患者群を対象とした全エクソン解析を実施し、亜集団ごとに原因遺伝子探索を実施した。見出した原因遺伝子候補については、肝内胆汁うっ滞発症との関係性について検証試験を継続している。当初計画通りに研究は進展している。
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| Strategy for Future Research Activity |
前年度の内容を継続し、見出した原因遺伝子候補について、実験科学的検証を推進し、当該遺伝子が肝内胆汁うっ滞を惹起する分子基盤を解明する。
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| Causes of Carryover |
全エクソン解析が当初想定額よりも安価で実施できたため、当該額が生じた。次年度の候補遺伝子検証試験に転用することにより、本研究全体の加速化を図る。
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[Journal Article] Clinical and genetic features of congenital bile acid synthesis defect with a novel mutation in AKR1D1 gene sequencing2022
Author(s)
Pham AN, Thi KB, Thi MN, Ngo DN, Naritaka N, Nittono H, Hayashi H, Dao TT, Nguyen KT, Nguyen HN, Giang H, Tang HS, Nguyen TT, Truong DK, Tran MD.
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Journal Title
Medicine
Volume: 101
Pages: e29476～e29476
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Human iPSC-derived hepatocyte system models cholestasis with tight junction protein 2 deficiency2022
Author(s)
Li CZ, Ogawa H, Ng SS, Chen X, Kishimoto E, Sakabe K, Fukami A, Hu YC, Mayhew CN, Hellmann J, Miethke A, Tasnova NL, Blackford SJI, Tang ZM, Syanda AM, Ma L, Xiao F, Sambrotta M, Tavabie O, Soares F, Baker O, Danovi D, Hayashi H, Thompson RJ, Rashid ST, Asai A.
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Journal Title
JHEP Reports
Volume: 4
Pages: 100446～100446
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Presentation] 本邦における良性反復性肝内胆汁うっ滞症の臨床像：多施設共同研究2022
Author(s)
加藤健，梅津守一郎, 乾あやの, 伊藤孝一, 河畑孝佳, 坂本理恵子, 別所一彦, 安田亮輔, 今川和生, 戸川貴夫, 林久允, 水落建輝
Organizer
第49回日本小児栄養消化器肝臓学会
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