2023 Fiscal Year Final Research Report

A novel germline mutation in the non-coding region of BRCA2 is associated with hereditary breast cancer

Research Project

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Project/Area Number	20KK0187
Research Category	Fund for the Promotion of Joint International Research (Fostering Joint International Research (B))
Allocation Type	Multi-year Fund
Review Section	Medium-sized Section 50:Oncology and related fields
Research Institution	National Cancer Center Japan
Principal Investigator	Ohashi Akihiro 国立研究開発法人国立がん研究センター, 先端医療開発センター, ユニット長 (80835249)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	向原徹国立研究開発法人国立がん研究センター, 東病院, 科長 (80435718) 桑田健国立研究開発法人国立がん研究センター, 東病院, 部門長 (00327321) 堀居拓郎群馬大学, 生体調節研究所, 准教授 (00361387) 鹿島幸恵東京大学, 大学院新領域創成科学研究科, 特任助教 (80831883)
Project Period (FY)	2020-10-27 – 2024-03-31
Keywords	BRCA2 / 意義不明変異（VUS） / 家族性乳癌・卵巣癌症候群（HBOC） / 5’非翻訳領域に位置する新規BRCA2変異 / スプライシング異常
Outline of Final Research Achievements	We identified a novel likely pathogenic BRCA2 germline mutation in a breast cancer patient with a familial history of HBOC-related cancers, using a NCC Oncopanel FC test. This novel germline mutation is located at a splicing site in the non-coding 5' UTR region (c.-40+1 G＞A). RT-PCR analysis in the patient’s PBMCs only detected wild-type BRCA2 transcripts, suggesting that mutant-type BRCA2 transcripts with c.-40+1 G＞A would not be expressed in the patient’s PBMCs. In long-read RNA sequencing analysis, mis-splicing variants of BRCA2 transcripts were more frequently observed in the patient’s PBMCs. Luciferase-based reporter assays for BRCA2 5’ UTR also revealed that reporter activity was potently suppressed in the mutant BRCA2 with c.-40+1 G＞A. BRCA2 protein was potently downregulated in the BRCA2-mutant breast tumor tissues. These findings suggest that this novel BRCA2 germline mutation could be involved in loss of function of BRCA2 leading to HBOC syndrome.
Free Research Field	がん創薬研究
Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements	今回我々は遺伝子パネル試験（NCCオンコパネル）において、家族性乳癌・卵巣癌症候群（HBOC）症候群の乳がん患者（発端者）から、開始コドンより上流部の5’非翻訳領域に位置する新規BRCA2変異を同定した。この新規変異は、エクソン1とイントロン1の連結部分のイントロン側に位置する1塩基置換（c.-40+1 G>A）で、エクソン2内の開始コドン以降の変異解析を行う一般的なBRCA2変異解析検査では検出し得ない領域である。我々が同定した新規BRCA2 VUS（c.-40+1 G>A）の病的変異との関連を明らかとする生物学的意義に加え、HBOC症候群の新たな治療戦略に大きく影響を及ぼすと考えられる。