2022 Fiscal Year Research-status Report
Morphological and Biochemical Profiling of the Degeneration of Small Caliber Axons Using a Murine Model for Myelin-related Diseases
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20KK0188
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
鈴木 喜晴 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 准教授 (30596565)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
デベガ スサーナ 順天堂大学, 医学部, 非常勤助教 (30623590) [Withdrawn]
大川 龍之介 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 教授 (50420203)
土肥 透 東京大学, 医学部附属病院, 特任准教授 (60830536)
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| Project Period (FY) |
2020-10-27 – 2024-03-31
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| Keywords | 髄鞘 / 軸索 / オリゴデンドロサイト / ニューロン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
髄鞘には神経活動電位の跳躍伝導に加えて、軸索の恒常性にも寄与している。髄鞘と軸索の互いに接する部位において、髄鞘側にはモノカルボン酸輸送体1（MCT1）が、軸索側にはMCT2が発現しており、オリゴデンドロサイト（OL）から軸索へATP産生源となる乳酸やピルビン酸が供給される。髄鞘関連疾患ではこの機構が破綻することで共通して、軸索変性が誘発され、最終的には軸索消失が起こることで不可逆的且つ重篤な神経症状を呈する。更に髄鞘関連疾患では小径軸索が優位に影響を受けることが知られている。本研究では、小径軸索優位に髄鞘形成不全が見られ、野生型とほぼ同じ寿命であるteneurin-4（Ten-4）欠損マウスを用いて、無髄小径軸索の変性・消失のメカニズム解明やマーカー同定を試みた。これまでの研究結果から当初の予想と異なり、Ten-4欠損マウスでは、変性マーカー分子（脱リン酸化ニューロフィラメント、APP、カルパイン）の発現上昇やミクログリアやアストロサイトの二次的反応は見られるものの、スフェロイド形成等の変性末期の形態異常は観察されず、更に無髄小径軸索は生涯を通じて消失せずに生存していることが明らかとなった。このことから、Ten-4欠損マウスには無髄小径軸索のサバイバルファクターが存在していると仮説を立て、その発現分子の道程を試みた。その結果、HSPA12A、PDHA1、LSAMPの3分子が候補に上がった。更にHSPA12Aを過剰発現した細胞では乳酸濃度が上昇し、HSPA12AとPDHA1を過剰発現する細胞では生存活性の上昇、またLSAMPはMCT2の細胞内局在を変化させることが、プレリミナリーな実験結果から示されている。これらの発表可能なデータをまとめて、第65回日本神経化学会、第45回日本分子生物学会、第7回日本ミエリン研究会発表会にて報告した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
研究実績の概要に記載したように、髄鞘関連疾患とは異なり、Ten-4欠損マウスの無髄小径軸索は消失には至らないことが分かり、予想外ではあったが大変興味深い展開となっている。我々はその無髄小径軸索のサバイバルファクターの同定を試みて3分子を同定し、当該年度はその機能解析を進めるところまで到達した。だが、当初の計画とは異なる展開となったことと、新型コロナウイルス問題による様々な制限によって、当初の計画と比べると遅れを取っている。特に後者の問題によって、国際共同研究先のドイツのSimonsのグループとの共同実験には時間を要している。各々自国での研究遂行を余儀なくされていたが、規制緩和に伴い、人的交流を介した実験を進めていく。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は、上述した無髄小径軸索のサバイバルファクターの機能解析を細胞培養系と動物モデルを用いて進めていく予定である。これまでは、新型コロナウイルス問題による規制のため、海外共同研究先のドイツのSimonsの研究室への渡航も制限されており、各々自国での担当の研究を進めてきたが、今後は規制緩和に伴い先方へ出向いての実験を精力的に進めていく。
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| Causes of Carryover |
当該年度も新型コロナウイルス問題の影響で、特に海外共同研究者であるSimonsの研究室での実験を計画通りに進めることができなかったことが影響している。更に、上述したように当初の予想とは異なる研究展開（無髄小径軸索は消失せずに生存している）も影響した。次年度は少なくとも新型コロナウイルス問題は大幅に緩和されるため、必要な渡航費や先方での実験の費用は、繰り越した費用で計画的に使用する予定である。その他、国内での必要な実験等にも宛てがい期間内での目標達成を目指す。
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Research Products
(8 results)
