Cryo-EM structure of the ghrelin receptor coupled to an engineered heterotrimeric G protein

2023 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 20KK0359
• Research Category: Fund for the Promotion of Joint International Research (Fostering Joint International Research (A))
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 54040:Metabolism and endocrinology-related
• Research Institution: Kurume University
• Principal Investigator: Shiimura Yuki 久留米大学, 付置研究所, 助教 (40551297)
• Project Period (FY): 2021 – 2023
• Keywords: グレリン受容体 / GPCR / Cryo-EM

Outline of Final Research Achievements

I attempted to determine the structure of an agonist-bound ghrelin receptor-Gq protein complex to facilitate ghrelin receptor-targeted drug design.
Anamorelin, the only approved ghrelin receptor agonist in Japan, was used as the agonist for structure determination. The ghrelin receptor-Gq protein complex was expressed in Expi293 cells, and purified in the presence of anamorelin. Subsequently, its structure was determined at 3.2-angstrom resolution using cryo-EM single particle analysis. Based on the obtained structural information, I performed a mutant analysis of the ghrelin receptor and elucidated the binding mode of anamorelin to the ghrelin receptor. Additionally, cell-based experiments revealed that anamorelin acts as a super agonist of the ghrelin receptor.

Free Research Field

構造生物学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

食事量の減少と極端な痩せを示すがん悪液質は、がん死因の22%に直接関連していることが知られている。グレリン受容体作動薬のアナモレリンが、このがん悪液質に対して本邦で唯一承認されている一方で、グレリン様作用から想定される筋力増強作用が微弱であるとして欧米諸国では承認されていない。このことからアナモレリンはさらに改良の余地があることが示唆される。本研究は、アナモレリンとグレリン受容体の結合様式を可視化することで、グレリン受容体標的薬の開発を支援する構造情報を取得することに成功した。これによって構造情報を基盤とした創薬展開が可能となり、がん悪液質に対するよりよい治療薬の開発が期待される。