2023 Fiscal Year Annual Research Report
Lipid radicals in regulation of ferroptosis
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20KK0363
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
三島 英換 東北大学, 医学系研究科, 大学院非常勤講師 (00706939)
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| Project Period (FY) |
2021 – 2023
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| Keywords | 細胞死 / フェロトーシス / 脂質ラジカル / 過酸化脂質 / 酸化ストレス / 急性腎障害 / アポトーシス / ビタミンK |
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| Outline of Annual Research Achievements |
1 フェロトーシスの制御機構の解明検討する過程で、食品機能成分でもあるビタミンKに強力なフェロトーシス抑制作用があることを見出した。その機序としては、これまでCoQ10還元酵素として知られていたFSP1がビタミンKを還元し、還元型ビタミンKが脂質ラジカルを捕捉することでフェロトーシスを抑制することを明らかにした。また、本知見は、これまで分子正体が明らかでなかったワルファリン抵抗性のビタミンK還元酵素の正体がFSP1であること見出したものであり、抗凝固薬であるワルファリン中毒時になぜビタミンKの投与が解毒作用をしめすかの機序の解明にもつながった。
2 フェロトーシスの抑制に重要な役割を担うGPX4の酵素活性の汎用性の高いアッセイ法の開発を行った。GPX4はセレノプロテインという特殊なタンパク質ファミリーであることから大腸菌での組換えタンパク質の生成が困難であった。そのため本アッセイでは、タグ付きGPX4を強制発現させた培養細胞からGPX4をアフィニティー精製することで回収したGPX4を用いる方法を使用した。本方法によって、GPX4の変異体の機能解析や、GPX4の阻害薬であるRSL3の阻害評価を可能とした。本方法は、GPX4のみならず他のフェロトーシス抑制タンパク質であるFSP1についても応用可能であることを検証し、本アッセイ法を用いて新規のFSP1阻害薬としてWIN62577を同定した。
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[Journal Article] Phase separation of FSP1 promotes ferroptosis2023
Author(s)
Nakamura Toshitaka、Hipp Clara、Santos Dias Mour?o Andr?、Borggr?fe Jan、Aldrovandi Maceler、Henkelmann Bernhard、Wanninger Jonas、Mishima Eikan、Lytton Elena、Emler David、Proneth Bettina、Sattler Michael、Conrad Marcus
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Journal Title
Nature
Volume: 619
Pages: 371～377
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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