2021 Fiscal Year Research-status Report
プロテアーゼ活性制御による脳神経再生の高効率化と虚血性脳疾患治療への展開
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20KK0381
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| Research Institution | Kyoto Pharmaceutical University |
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Principal Investigator |
河下 映里 京都薬科大学, 薬学部, 助教 (80509266)
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2021 – 2023
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| Keywords | α2アンチプラスミン / ニューロセルピン / 新生児低酸素性虚血性脳症 / 脳梗塞 / 線溶 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
近年、脳神経再生療法の確立に向けて、神経幹細胞などの移植実験が試みられているが、neural replacement効果が低いのが現状である。この効果の向上を目指した基課題の研究では、脳梗塞モデルでの、α2アンチプラスミン（α2AP）の機能抑制による内因性神経新生の促進および移植神経細胞の生着性の向上が期待できる。この研究をさらに発展させるため、本国際共同研究では、神経細胞を用いた再生療法の基盤が未確立の新生児低酸素性虚血性脳症（HIE）について、α2AP機能の抑制による神経再生促進効果の応用可能性を検証する。また、神経毒性を抑制する因子としてニューロセルピン（NSP）に着目し、α2AP機能の抑制とNSP投与のコンビネーションによる、脳梗塞および新生児HIEに対する神経再生療法の高効率化を実証する。具体的には、光化学誘発性脳梗塞マウスモデルおよび総頸動脈結紮・低酸素負荷による新生児HIEマウスモデルの病態形成におけるα2APおよびNSPの役割、各病態に対する抗α2AP中和抗体およびNSP投与の影響を明確にする。当該年度では、脳梗塞修復過程において、新生神経細胞の傷害部への移動がα2AP欠損により促進される可能性が示唆された。一方、共同研究者であるZoltan Molnar教授グループの研究において、新生児HIEでの梗塞巣形成に内因性NSPは関与しないことが明らかとなり、より軽度な病変を示す別の新生児HIEモデルでの大脳皮質層の厚さおよび成熟神経細胞数の減少がNSPの脳室内単回投与により抑制される可能性が示唆された。現在、申請者は渡航先において低酸素負荷による大脳皮質発達障害モデルの作出と本モデルでのNSP投与による神経保護効果の検証を進めている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
現在までに、脳梗塞修復過程での神経新生と新生神経細胞移動におけるα2APの役割が明らかとなり、新生児HIEでの梗塞巣形成に内因性NSPは関与しないが、NSPの脳室内投与により神経保護効果がみられることが示唆された。α2AP機能の抑制とNSP投与のコンビネーションによる脳梗塞および新生児HIEに対する神経再生療法の高効率化を検証するという本共同研究目的を達成するための、基盤となる研究成果が得られており、順調に進展しているといえる。
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| Strategy for Future Research Activity |
新生児HIEの病態形成におけるα2APの関与を明確にするため、α2AP欠損あるいは抗α2AP中和抗体の新生児HIEマウスモデル病態に対する影響を解析する。また、α2AP機能の抑制とNSP投与のコンビネーションによる、脳梗塞および新生児HIEに対する神経再生療法の高効率化を実証するため、脳梗塞および新生児HIEマウスモデル病態に対する抗α2AP中和抗体およびNSPの併用効果を検証し、さらに、新生児HIEマウス脳へのES細胞由来神経前駆細胞移植後の、細胞生着性と行動学的神経機能におけるNSPおよびα2APの役割を明確にする。
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