ＭＳＭ／Ｍｓマウスのユニークな表現型の遺伝学的解析

2013 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21220010
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: 山村 研一 熊本大学, 生命資源研究・支援センター, 教授 (90115197)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 吉信 公美子 熊本大学, 学内共同利用施設等, 助教 (20274730) ; 山縣 和也 熊本大学, その他の研究科, 教授 (70324770) ; 若菜 茂晴 独立行政法人理化学研究所, その他部局等, その他 (90192434)
• Project Period (FY): 2009-05-11 – 2014-03-31
• Keywords: 野生マウス / 膵炎 / 糖尿病 / 可変型相同組換え / ヒト化マウス / 行動

Research Abstract

キメラ実験からMSM様の行動様式に関与する脳領域は視床、中脳、橋、延髄であることが示唆された。これらの領域の最終的な投射先は視床であるため、視床における遺伝子発現を２系統間で網羅的に比較した。その結果、28856遺伝子中、MSMの視床においてB6と比較して4889遺伝子の発現が有意に増加、2802遺伝子が有意に減少した。これらの中で、発現量に２倍以上の差があった遺伝子のパスウェイ解析 (http://david.abcc.ncifcrf.gov/)を行ったところ、発現が低下していた遺伝子群については、酸化的リン酸化とパーキンソン病関連、発現が増大していた遺伝子に関してはリボソーム関連の分子パスウェイが変化していた。
B6 ESを用いてGck(1a)（膵臓タイプ）, Hnf1a, Hnf1b, Hnf4a(1a)（膵臓タイプ） ,Neurod1, Pdx1の遺伝子座に正常ヒト遺伝子及び変異遺伝子をそれぞれ挿入したマウス系統を作製した。また、MSM ES細胞を用いて、上記6遺伝子の破壊マウスを作製した。HNF1αヘテロ・ホモノックアウトマウス(B6)を作製し、膵島および肝臓における遺伝子発現について検討を行った。その結果、HNF1α(-/-)マウス肝におけるCrp遺伝子の発現が著しく減少していることを見出した。HNF1α遺伝子異常を有するMODY3患者の血中CRP値も低値であり、Crp遺伝子発現レベルや血中CRPはHNF1αの活性を評価するための優れたバイオマーカーであると考えられた。
Spink3欠損のヘテロマウスでは、野生型と比較し、膵炎の感受性は変わらないこと、しかし、発現が1.5倍以上上昇すると抵抗性が増すことを再確認した。一方、ヒト患者で見つかっている変異SPINK1については、トリプシンの阻害効果は野生型と変わらないことを明らかにした。

Current Status of Research Progress

Reason

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Autophagy regulation in the pancreatic acinar cells is independent of epidermal growth factor receptor signaling. (2014)
  • Author(s): Ozaki, N., Fukuchi, Y., Tomiyoshi, S., Uehara1, H., Ida, S., Wang, J., Kimi Araki, K., Sibilia, M., Baba, H., and Yamamura, K. and Ohmuraya, M.
  • Journal Title: Biochem. Biophysic. Res. Comm. Volume: 446 Pages: 224-230
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2014.02.111
• [Journal Article] Low serum level of high-sensitivity C-reactive protein in a Japanese subject with MODY3 (2014)
  • Author(s): Ohki, T,, Utsu, Y., Morita, S., Karim, M.F., Sato, Y., Yoshizawa, T., Yamamura, K., Yamada, K., Kasayama, S., Yamagata, K.
  • Journal Title: Journal of Diabetes Investigation Volume: 5 Pages: in press
  • DOI: 10.1111/jdi.1237
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] SIRT7 controls hepatic lipid metabolism by regulating the ubiquitin-proteasome pathway. (2014)
  • Author(s): Yoshizawa, T., Karim, M.F., Sato, Y., Senokuchi, T., Miyata, K., Fukuda, T., Go, C., Tasaki, M., Uchimura, K., Kadomatsu, T., Tian, Z., Smolka, C., Sawa, T., Takeya, M., Tomizawa, K., Ando, Y., Araki, E., Akaike, T., Braun, T., Oike, Y., Bober, E., Yamagata, K.
  • Journal Title: Cell Metabolism Volume: 10 Pages: in press
  • DOI: 10.1016/j.cmet.2014.03.006
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Gene-trap mutagenesis using Mol/MSM-1 embryonic stem cells from MSM/Ms mice (2013)
  • Author(s): Nakahara, M., Tateyama, H., Araki, M., Nakagata, N., Yamamura, K. and Araki, K.
  • Journal Title: Mammal Genome Volume: 24 Pages: 228-239
  • DOI: 10.1007/s00335-013-9452-4
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Generation and analysis of serine protease inhibitor Kazal type 3-cre driver mice (2013)
  • Author(s): Sakata, K., Ohmuraya, M., Araki, K., Suzuki, C., Ida, S., Hashimoto, D., Wang, J., Uchiyama, Y., Baba, H. and Yamamura, K.
  • Journal Title: Exp. Anim. Volume: 63 Pages: 45-53
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Pheno-Pub: a total support system for the publication of mouse phenotypic data on the web (2013)
  • Author(s): Suzuki T, Furuse T, Yamada I, Motegi H, Kozawa Y, Masuya H, Wakana S.
  • Journal Title: Mamm. Genome Volume: 24 Pages: 473-483
  • DOI: 10.1007/s00335-013-9482-y
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Inhibition of H3K18 deacetylation of Sirt7 by Myb-binding protein 1a (Mybbp1a). (2013)
  • Author(s): Karim, M.F., Yoshizawa, T., Sato, Y., Sawa, T., Tomizawa, K., Akaike, T., Yamagata, K.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun. Volume: 441 Pages: 157-163
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.10.020.
  • Peer Reviewed
• [Presentation] マウス表現型解析の標準化と疾患モデルマウス開発への新たな展開 (2014)
  • Author(s): 若菜茂晴
  • Organizer: 第10回生命資源研究・支援センターシンポジウム（招待講演）
  • Place of Presentation: 熊本大学（熊本県熊本市）
  • Year and Date: 20140314-20140314
  • Invited
• [Presentation] ヒト化マウスによるヒト疾患解析 (2014)
  • Author(s): 山村 研一
  • Organizer: 平成25年度「個体レベルでのがん支援活動」ワークショップ 2014（特別講演）
  • Place of Presentation: 琵琶湖ホテル（大津市）
  • Year and Date: 20140217-20140218
  • Invited
• [Presentation] c-Maf遺伝子導入MSM/Msマウスの作出と解析 (2013)
  • Author(s): 昇地 高雅, 荒木 喜美, 舘山 浩紀, 山村 研一, 高橋 智
  • Organizer: 第36回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 神戸（神戸ポートアイランド）
  • Year and Date: 20131203-20131206
• [Presentation] オートファジー不全がもたらす慢性膵炎発症メカニズムの解析 (2013)
  • Author(s): 大村谷 昌樹, 荒木 喜美, 山村 研一
  • Organizer: 第36回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 神戸（神戸ポートアイランド）
  • Year and Date: 20131203-20131206
• [Presentation] INK4a欠損慢性膵炎モデルマウスにおける膵星細胞の活性化と線維化の促進 (2013)
  • Author(s): 坂田和也,大村谷昌樹,荒木喜美,佐谷秀行,馬場秀夫,山村研一
  • Organizer: 第72回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 神奈川（パシフィコ横浜）
  • Year and Date: 20131004-20131005
• [Presentation] 慢性膵炎により引き起こされる癌関連遺伝子の異常 (2013)
  • Author(s): 大村谷昌樹,能登原憲司,荒木喜美,馬場秀夫,山村研一
  • Organizer: 第72回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 神奈川（パシフィコ横浜）
  • Year and Date: 20131004-20131005
• [Presentation] Standardization of mouse phenotypingand The Japan Mouse Clinic (2013)
  • Author(s): Shigeharu Wakana
  • Organizer: KRIBB Laboratory animal resources center seminar
  • Place of Presentation: KRIBB-LARC (Daejeon, Korea)
  • Year and Date: 20130826-20130826
• [Presentation] The Japan Mouse Clinic for advance of basic research in life science (2013)
  • Author(s): Shigeharu Wakana
  • Organizer: 2013 KALAS International Symposium（招待講演）
  • Place of Presentation: International Convention Center Jeju (Jeju, Korea)
  • Year and Date: 20130823-20130823
  • Invited
• [Presentation] MSM/Ms由来ES細胞を用いたc-Mafトランスジェニックマウスの作出と解析 (2013)
  • Author(s): 昇地高雅,舘山浩紀,荒木喜美,高橋 智,山村研一
  • Organizer: 第27回モロシヌス研究会
  • Place of Presentation: 茨城（筑波山 江戸屋）
  • Year and Date: 20130628-20130628
• [Presentation] 国際マウス表現型解析コンソーシアムにおけるコントロールマウス群の設定について (2013)
  • Author(s): 鈴木智広
  • Organizer: 第27回モロシヌス研究会
  • Place of Presentation: 筑波山江戸屋（茨城県つくば市）
  • Year and Date: 20130628-20130628
• [Presentation] Autophagic cell death by SPINK insufficiency induces chronic inflam-mation in the pancreas (2013)
  • Author(s): Ohmuraya, M., Li, Z., Yamamura, K.
  • Organizer: The 45th Annual Meeting of the European Pancreatic Club
  • Place of Presentation: Zurich Switzerland (Kongresshaus Zurich)
  • Year and Date: 20130627-20130628
• [Presentation] 日本マウスクリニックにおける行動解析パイプラインのご紹介 (2013)
  • Author(s): 山田郁子
  • Organizer: 第45回筑波実験動物研究会（招待講演）
  • Place of Presentation: 研究交流センター（茨城県つくば市）
  • Year and Date: 20130607-20130607
  • Invited
• [Presentation] The Japan Mouse Clinic for advance of basic research in life science (2013)
  • Author(s): Shigeharu Wakana
  • Organizer: IMPC conference（招待講演）
  • Place of Presentation: NLAC (Taipei, Taiwan)
  • Year and Date: 20130520-20130520
  • Invited
• [Presentation] マウス表現型標準解析ツールRIKEN-Modified SHIRPAの普及活動 (2013)
  • Author(s): 鈴木智広、小澤恵代、廣田和之、池田恭子、桝屋啓志、若菜茂晴
  • Organizer: 第60回日本実験動物学会総会
  • Place of Presentation: つくば国際会議場（茨城県つくば市）
  • Year and Date: 20130515-20130515
• [Presentation] IMPC行動表現型解析データにおける各表現型解析センター間の比較 (2013)
  • Author(s): 山田郁子、古瀬民生、串田知子、柏村実生、鈴木 智広、桝屋啓志、金田秀貴、小林喜美男、三浦郁生、若菜茂晴
  • Organizer: 第60回日本実験動物学会総会
  • Place of Presentation: つくば国際会議場（茨城県つくば市）
  • Year and Date: 20130515-20130515
• [Presentation] Hypoxic stress and pancreatic β-cell dysfunction
  • Author(s): 山縣和也
  • Organizer: 第５６回日本糖尿病学会年次学術集会
  • Place of Presentation: 熊本（メルパルク熊本）
• [Presentation] 核内因子による糖脂質代謝制御
  • Author(s): 山縣和也
  • Organizer: 平成２５年度大阪糖尿病アカデミー特別講演
  • Place of Presentation: 大阪（グランビア大阪）
  • Invited
• [Presentation] The molecular mechanisms of impaired insulin secretion in diabetes mellitus
  • Author(s): Kazuya Yamagata
  • Organizer: The 2nd Shandong University-Kumamoto University Medical Symposium
  • Place of Presentation: 中国（Shandong Univ）
• [Presentation] 可変型遺伝子トラップクローンを利用したCre-driverマウスの作製
  • Author(s): 荒木 喜美、森田 彩香、宮家 幹子、吉信 公美子、来海 葉子、慶田 貴子、古閑 成美、中潟 直己、村上 亜弓、門田 雅世、目加田 和之、吉木 淳、荒木 正健
  • Organizer: 第６０回日本実験動物学会総会
  • Place of Presentation: 筑波（つくば国際会議場）
• [Book] Roles of HNF1α and HNF4α in pancreatic β-cells: lessons from a monogenic form of diabetes (MODY). (ed. Gerald Litwack), in The Pancreatic Beta Cell. (2014)
  • Author(s): Yamagata, K.
  • Total Pages: 407-423
  • Publisher: Elsevier Inc.
• [Book] マウス実験の基礎知識【第2版】 (2013)
  • Author(s): 鈴木智広
  • Total Pages: 121-132
  • Publisher: オーム社
• [Remarks] 熊本大学生命資源研究・支援センター疾患モデル分野
  • URL: http://irda-genetics.kuma-u.jp
• [Remarks] 熊本大学大学院生命科学研究部病態生化学分野
  • URL: http://srv02.medic.kumamoto-u.ac.jp/dept/biochem2/biochem2.html