2010 Fiscal Year Annual Research Report
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21229005
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
武藤 誠 京都大学, 医学研究科, 教授 (70281714)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
園下 将大 京都大学, 医学研究科, 講師 (80511857)
青木 耕史 京都大学, 医学研究科, 助教 (40402862)
青木 正博 京都大学, 医学研究科, 准教授 (60362464)
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| Keywords | 消化器癌 / 転移 / マウスモデル / 未分化骨髄球 / Notch |
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| Research Abstract |
1.未分化骨髄球(iMCs)による転移促進機構の解析
ヒト大腸癌の転移におけるiMCsの役割を明らかにするためにマウスの脾臓に大腸癌細胞を注入して肝臓へ播種させる手法を用いて解析したところ、癌細胞の転移増殖に先立って大量のiMCsが集簇することが分かった。この反応はCCR1受容体遺伝子のノックアウトマウスを宿主にすると起きず、転移増殖が抑制される。また、MMP9やMMP2遺伝子のノックアウトマウスではiMCsの集簇が起きるにも拘らず転移増殖は抑制される。更に、CCR1受容体の阻害薬でも、転移増殖を抑制でき、治療戦略の可能性が実証された。(Kitamura et al.PNAS,2010.)
2.Aes/Notchによる転移制御機構の解明
我々はマウスの大腸癌の転移抑制遺伝子Aesを同定した。多数のヒトの大腸癌検体でもAES遺伝子の原発巣での発現が転移巣では消失していた。分子シグナル伝達の解析の結果、Aes/AESはNotchシグナルの内在性阻害蛋白であることが明らかになり、Notchシグナル伝達の阻害で大腸癌の転移が抑制できる可能性を示唆した。また、転移抑制の機序は癌細胞の血管内への侵入や游出をAESが抑制するという機構によるものである。(Sonoshita et al.Cancer Cell,2011)
3.大腸癌進展の早期で重要なシグナル経路や分子が癌の転移の増大に果たす役割の解明
我々は先にApc遺伝子の変異による家族性大腸腺腫症のモデルマウスでmTORC1シグナル伝達の活性化を報告したが、この現象を詳しく解析したところ、c-Jun N-terminal kinaseが直接mTORC1の構成要素の一つであるRaptorをリン酸化することで活性化し、サイクリン等のタンパク合成を介して腺腫を拡大することが分かった。(Fujishita et al.Gastroenterology,2011)
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Research Products
(27 results)
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[Journal Article] Suppression of colon cancer metastasis by Aes through inhibition of Notch signaling.2011
Author(s)
Sonoshita M, Aoki M, Fuwa H, Aoki K, Hosogi H, Sakai Y, Hashida H, Takabayashi A, Sasaki M, Robine S, Itoh K, Yoshioka K, Kakizaki F, Kitamura K, Oshima M, Taketo MM.
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Journal Title
Cancer Cell
Volume: 19
Pages: 125-137
Peer Reviewed
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[Journal Article] β-Catenin activation synergizes with PTEN loss to cause bladder cancer formation.2011
Author(s)
Ahmad I, Morton JP, Singh LB, Radulescu SM, Ridgway RA, Patel S, Woodgett J, Winton DJ, Taketo MM, Wu XR, Leung HY, Sansom OJ.
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Journal Title
Oncogene
Volume: 30
Pages: 178-189
Peer Reviewed
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[Journal Article] Subtypes of medulloblastoma have distinct developmental origins.2010
Author(s)
Gibson P, Tong Y, Robinson G, Thompson MC, Currle DS, Eden C, Kranenburg TA, Hogg T, Poppleton H, Martin J, Finkelstein D, Pounds S, Weiss A, Patay Z, Scoggins M, Ogg R, Pei Y, Yang ZJ, Brun S, Lee Y, Zindy F, Lindsey JC, Taketo MM, Boop FA, Sanford RA, Gajjar A, Clifford SC, Roussel MF, McKinnon PJ, Gutmann DH, Ellison DW, Wechsler-Reya R, Gilbertson RJ.
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Journal Title
Nature
Volume: 468
Pages: 1095-1099
Peer Reviewed
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[Journal Article] Aberrant expression of a beta-catenin gain-of-function mutant induces hyperplastic transformation in the mouse cornea.2010
Author(s)
Zhang Y, Call MK, Yeh LK, Liu H, Kochel T, Wang IJ, Chu PH, Taketo MM, Jester JV, Kao WW, Liu CY.
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Journal Title
J.Cell Sci.
Volume: 123
Pages: 1285-1294
Peer Reviewed
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