分子標的を介するポリグルタミン病の根本治療法の開発

2011 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21229011
• Research Institution: Nagoya University
• Principal Investigator: 祖父江 元 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (20148315)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 田中 章景 横浜市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (30378012) ; 足立 弘明 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), COE特任准教授 (40432257) ; 勝野 雅央 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (50402566) ; 小池 春樹 名古屋大学, 医学部附属病院, 病院講師 (80378174) ; 飯島 正博 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), COE特任助教 (40437041)
• Keywords: 球脊髄性筋萎縮症 / 運動ニューロン / ポリグルタミン / 分子シャペロン / ユビチキン / プロテアソーム / オートファジー

Research Abstract

球脊髄性筋萎縮症をはじめとする神経変性疾患では、分子シャペロンやユビキチン・プロテアソーム系などの蛋白質品質管理機構がニューロンを異常蛋白質の集積から保護していることが示されており、それらの細胞機能を活性化することが病態抑止治療法となりうることが期待されている。これまでの培養細胞を用いた検討で、モノテルペン配糖体（paeoniflorin）が強力な分子シャペロン誘導作用を有することが明らかになっているため、本年度は動物モデルへの投与を行い、その神経障害に対する有効性と安全性および脳移行性を主とした薬物動態について検討した。マウスの表現系解析には体重変化、生存率、Rotarod法、cage activity測定法などのパラメーターを用いた。その結果、paeoniflorinはSBMAモデルマウスにおける体重、Rotarod、cage activityの悪化を有意に抑制し、生存率も有意に改善した。病理学的にも原因蛋白質である変異アンドロゲン受容体の運動ニューロンや骨格筋核内への集積を抑制した。作用機所を生化学的に解析したところ、paeoniflorinの投与により脊髄および骨格筋において転写因子であるNF-Yなどの発現が増加するとともにHsp70などの分子シャペロンの発現が誘導されること、およびTFEBの発現増強によりオートファジーやライソゾームに関連する遺伝子の発現が誘導されることが明らかとなった。以上から、paeoniflorin はUPS・オートファジーの双方の活性化により異常蛋白質の分解を促進し、神経変性を抑制する可能性が示された。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

ユビキチン-プロテアゾーム系（UPS）を標的とした低分子化合物の探索・同定および分子シャペロン調節薬の開発と動物モデルを用いた効果の検証が予定通り進捗している。

Strategy for Future Research Activity

今後、すでに確立しているSBMA患者由来iPS細胞を用い、更なる病態抑止治療薬のスクリーニングおよび病態解析を進める予定である。

Research Products

• [Journal Article] Discrimination of spinal and bulbar muscular atrophy from amyotrophic lateral sclerosis using sensory nerve action potentials. (2012)
  • Author(s): Hama T, Hirayama M, Hara T, Nakamura T, Atsuta N, Banno H, Suzuki K, Katsuno M, Tanaka F, Sobue G.
  • Journal Title: Muscle Nerve Volume: 45 Pages: 169-174
  • DOI: 10.1002/mus.22291
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Oxidative stress induced by glutathione depletion reproduces pathological modifications of TDP-43 linked to TDP-43 proteinopathies. (2012)
  • Author(s): Iguchi Y,Katsuno M,Takagi S.Ishigaki S,Niwa JI,Hasegawa M,Tanaka F,Sobue G
  • Journal Title: Neurobiol Dis Volume: 45 Pages: 862-870
  • DOI: 10.1016/j.nbd.2011.12.002
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Differential change of clinical outcome measures in spinal and bulbar muscular atrophy: comparison of natural history with placebo-treated group. (2012)
  • Author(s): Hashizume A, Katsuno M, Banno H, Suzuki K, Suga N, Tanaka F, Sobue G.
  • Journal Title: J Neurol. Volume: 259 Pages: 712-719
  • DOI: 10.1007/s00415-011-6251-2
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Molecular Pathophysiology and Disease-Modifying Therapies for Spinal and Bulbar Muscular Atrophy. (2012)
  • Author(s): Katsuno M, Banno H, Suzuki K, Adachi H, Tanaka F, Sobue G.
  • Journal Title: Arch Neurol. Volume: 69 Pages: 436-440
  • DOI: 10.1001/archneurol.2011.2308
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Defective axonal transport in motor neuron diseases. (2012)
  • Author(s): Ikenaka K, Katsuno M, Kawai K, Ishigaki S, Tanaka F, Sobue G.
  • Journal Title: Int J Mol Sci. Volume: 13 Pages: 1225-1238
  • DOI: 10.3390/ijms13011225
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Perspectives on molecular targeted therapies and clinical trials for neurodegenerative diseases. (2012)
  • Author(s): Katsuno M, Tanaka F, Sobue G.
  • Journal Title: J Neurol Neurosurg Psychiatry Volume: 83 Pages: 329-335
  • DOI: 10.1136/jnnp-2011-301307
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A functional variant in ZNF512B is associated with susceptibility to amyotrophic lateral sclerosis in Japanese. (2011)
  • Author(s): Iida A
  • Journal Title: Hum Mol Genet Volume: 20 Pages: 3684-3692
  • DOI: 10.1093/hmg/ddr268
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Macroautophagy is regulated by the UPR-Mediator CHOP and accentuates the phenotype of SBMA mice. (2011)
  • Author(s): Yu Z, Wang AM, Adachi H, Katsuno M, Sobue G, Yue Z, Robins DM, Lieberman AP.
  • Journal Title: PLoS Genet Volume: 7 Pages: e1002321
  • DOI: 10.1136/jnnp-2011-301307
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Suppression of Alzheimer's disease-related phenotypes by expression of heat shock protein 70 in mice. (2011)
  • Author(s): Hoshino T, Murao N, Namba T, Takehara M, Adachi H, Katsuno M, Sobue G, Matsushima T, Suzuki T, Mizushima T.
  • Journal Title: J Neurosci. Volume: 31 Pages: 5225-5234
  • DOI: 10.1523/JNEUROSCI.5478-10.2011
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Molecular pathogenesis and translational research in spinal and bulbar muscular atrophy (SBMA). (2011)
  • Author(s): Sobue G.
  • Organizer: 22th International Symposium on ALS/MND
  • Place of Presentation: Sydney, Australia
  • Year and Date: 20111130-20111202
  • Invited
• [Presentation] Cell cycle dysregulation in spinal and bulbar muscular atrophy (SBMA). (2011)
  • Author(s): Katsuno M, Adachi H, Minamiyama M, Kondo N, Doi H, Matsumoto S, Miyazaki Y, Tanaka F, Sobue G.
  • Organizer: 第34回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川）
  • Year and Date: 20110914-20110917
• [Presentation] Molecular pathology of SBMA (Spinal Bulbar Muscular Atrophy) related gene CGRP1. (2011)
  • Author(s): Minamiyama M, Katsuno M, Adachi H, Doi H, Kondo N, Tanaka F, Sobue G, Kurihara H.
  • Organizer: 第34回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川）
  • Year and Date: 20110914-20110917
• [Presentation] Heat shock factor-1(HSF-1) influences distribution of pathogenic androgen receptor aggregations in model mouse of spinal and bulbar muscular atrophy (SBMA). (2011)
  • Author(s): Kondo N, Katsuno M, Adachi H, Minamiyama M, Doi H, Matsumoto S, Miyazaki Y, Iida M, Tanaka F, Sobue G.
  • Organizer: 第34回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川）
  • Year and Date: 20110914-20110917
• [Presentation] Central motor conduction time (CMCT) in patients with spinal and bulbar muscular atrophy (SBMA). (2011)
  • Author(s): Suzuki K, Katsuno M, Banno H, Suga N, Hashizume A, Hara T, Hama T, Nakamura T, Hirayama M, Tanaka F, Sobue G.
  • Organizer: 15th Congress of the European Federation of Neurological Societies
  • Place of Presentation: Budapest, Hungary
  • Year and Date: 20110910-20110913
• [Presentation] Cell cycle dysregulation in spinal and bulbar muscular atrophy (SBMA). (2011)
  • Author(s): Katsuno M, Adachi H, Kondo N, Minamiyama M, Doi H, Matsumoto S-J, Miyazaki Y, Tanaka F, Sobue G.
  • Organizer: Gordon conference on CAG triplet repeat disorders
  • Place of Presentation: Il Ciocco, Italy,
  • Year and Date: 20110605-20110610
• [Presentation] Heat shock factor-1 (Hsf-1) influences distribution of pathogenic androgen receptor aggregations in model mouse of spinal and bulbar muscular atrophy (SBMA). (2011)
  • Author(s): Kondo N, Katsuno M, Adachi H, Minamiyama M, Doi H, Matsumoto S-J, Miyazaki Y, Tanaka F, Sobue G.
  • Organizer: Gordon conference on CAG triplet repeat disorders
  • Place of Presentation: Il Ciocco, Italy,
  • Year and Date: 20110605-20110610
• [Presentation] TGF-betaからみた神経変性機序. (2011)
  • Author(s): 勝野雅央
  • Organizer: 第52回日本神経学会学術大会シンポジウム「神経変性をどう考えるか？病態理解に至る最近の進歩」
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場(愛知）
  • Year and Date: 20110518-20110520
  • Invited
• [Presentation] 球脊髄性筋萎縮症における細胞周期異常. (2011)
  • Author(s): 勝野雅央, 足立弘明, 南山 誠, 土井英樹, 近藤直英, 松本慎二郎, 宮崎 雄, 坂野晴彦, 鈴木啓介, 田中章景, 祖父江 元.
  • Organizer: 第52回日本神経学会学術大会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（愛知）
  • Year and Date: 20110518-20110520
• [Presentation] 球脊髄性筋萎縮症モデルマウスにおける異常蛋白凝集の病理学的分布はHsf-1の影響を受ける. (2011)
  • Author(s): 近藤直英, 勝野雅央, 足立弘明, 南山誠, 土井英樹, 松本慎二郎, 宮崎雄, 飯田円, 田中章景, 祖父江元.
  • Organizer: 第52回日本神経学会学術大会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（愛知）
  • Year and Date: 20110518-20110520
• [Presentation] 球脊髄性筋萎縮症(SBMA)病態関連遺伝子CGRP1の分子機構 (2011)
  • Author(s): 南山 誠, 勝野雅央, 足立弘明, 土井英樹, 近藤直英, 田中章景, 祖父江 元, 栗原裕基.
  • Organizer: 第52回日本神経学会学術大会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（愛知）
  • Year and Date: 20110518-20110520
• [Presentation] Effect of leuprorelin in patients with spinal and bulbar muscular atrophy (SBMA): a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. (2011)
  • Author(s): Banno H
  • Organizer: 63rd American Academy of Neurology Annual Meeting
  • Place of Presentation: Honolulu, USA
  • Year and Date: 20110411-20110416
• [Presentation] Long-term effects of the luteinizing hormone-releasing hormone analogues for spinal and bulbar muscular atrophy. (2011)
  • Author(s): Ota K, Ishikawa K, Suzuki K, Banno H, Katsuno M, Sobue G, Mizusawa H.
  • Organizer: 63rd American Academy of Neurology Annual Meeting
  • Place of Presentation: Honolulu, USA
  • Year and Date: 20110411-20110416
• [Presentation] Neuropathy associated with primary systemic vasculitides.
  • Author(s): Sobue G.
  • Organizer: The Asian Pacific Meeting of Vasculitis and ANCA Workshop 2012
  • Place of Presentation: Tokyo, Japan
  • Invited
• [Presentation] Atypical parkinsonism focusing on natural history of MSA.
  • Author(s): Sobue G.
  • Organizer: 20th World Congress of Neurology
  • Place of Presentation: Marrakesh, Morocco
  • Invited
• [Presentation] Sporadic ALS: Search for pathogenesis and therapeutic approach.
  • Author(s): Sobue G.
  • Organizer: 20th World Congress of Neurology
  • Place of Presentation: Marrakesh, Morocco
  • Invited
• [Presentation] Elucidation of neuronal death signaling pathways and development of disease-modifying therapies for Kennedy’s disease.
  • Author(s): Katsuno, M.
  • Organizer: Kennedy’s Disease Association 2011 Annual Conference and Education Symposium
  • Place of Presentation: Bowie, USA
  • Invited
• [Presentation] ALSの神経病理とオミックス
  • Author(s): 祖父江 元
  • Organizer: 第52回日本神経病理学会総会学術研究会シンポジウム「オミックスサイエンスの展開と神経病理学」
  • Place of Presentation: 京都テルサ(京都）
  • Invited