2012 Fiscal Year Annual Research Report
分子標的を介するポリグルタミン病の根本治療法の開発
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21229011
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
祖父江 元 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (20148315)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
田中 章景 横浜市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (30378012)
足立 弘明 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), COE特任准教授 (40432257)
勝野 雅央 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (50402566)
小池 春樹 名古屋大学, 医学部附属病院, 病院講師 (80378174)
飯島 正博 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), COE特任助教 (40437041)
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| Project Period (FY) |
2009-05-11 – 2014-03-31
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| Keywords | )球脊髄性筋萎縮症 / 運動ニューロン / ポリグルタミン / 分子シャペロン / ユビキチン / プロテアソーム / オートファジー |
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| Research Abstract |
本研究ではポリグルタミン病に対する分子標的治療法の開発を目指している。これまでの検討で、モノテルペン配糖体（paeoniflorin）が強力な分子シャペロン誘導作用を有することが明らかになっており、球脊髄性筋萎縮症（SBMA）マウスモデルにおける体重、Rotarod、cage activityの悪化を有意に抑制し、生存率も有意に改善することが明らかとなっている。本年度はpaeoniflorin の作用機序を中心に解析し、本化合物がオートファジーやライソゾームに関連する遺伝子の発現を調節するTFEBの転写活性を増加させることを明らかにした。また、paeoniflorinが変異ARの分解を促進すること、およびそれがユビキチン―プロテアソーム系とオートファジーの双方に依存していることを、パルスチェイス等を用いて明らかにした。一方、AR-97Qマウス脊髄から抽出したマイクロRNAを用いて網羅的解析を行い、AR-97Qマウスにおいて高発現を認めるmiR-196aを同定した。miR-196aを培養細胞モデルに過剰発現させるとARのmRNA及び蛋白質発現量が低下し、そのメカニズムとしてmiR-196a がARのmRNAを安定化させるCUGBP2, Elav-like family member 2（CELF2）の発現を抑制することでARのmRNAの分解が促進することが明らかとなった。miR-196aを発現するアデノ随伴ウイルスベクター（AAV-miR-196a）を作成し、5週齢のSBMAマウス下肢の筋肉に投与したところ、筋注されたAAVは血行性に全身へ播種し効率よく中枢神経系に感染し、AAV-miR-196aを投与されたSBMAマウスでは運動機能の有意な改善がみられ、病理学的にも異常ARの蓄積や神経原性筋萎縮ならびに反応性グリオーシスの有意な改善を認めた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
ユビキチン-プロテアゾーム系（UPS）を標的とした低分子化合物の探索・同定および分子シャペロン調節薬の開発と動物モデルを用いた効果の検証が予定通り進捗している。
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| Strategy for Future Research Activity |
Paeoniflorin以外の低分子化合物についても治療効果や安全性の検討を進める。また、SBMA患者iPS細胞から分化した運動ニューロンを用い、更なる病態抑止治療薬のスクリーニングおよび病態解析を進める予定である。
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[Journal Article] Heat shock factor-1 influences pathological lesion distribution of polyglutamine-induced neurodegeneration.2013
Author(s)
Kondo, N.,Katsuno, M.,Adachi, H.,Minamiyama, M.,Doi, H.,Matsumoto, S.,Miyazaki, Y.,Iida, M.,Tohnai, G.,Nakatsuji, H.,Ishigaki, S.,Fujioka, Y.,Watanabe, H.,Tanaka, F.,Nakai, A.,Sobue, G.
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Journal Title
Nat Commun
Volume: 4
Pages: 1405
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Genistein, a natural product derived from soybeans, ameliorates polyglutamine-mediated motor neuron disease.2013
Author(s)
Qiang, Q., Adachi, H., Huang, Z., Jiang, Y.M., Katsuno, M., Minamiyama, M., Doi, H.,Matsumoto, S., Kondo, N., Miyazaki, Y., Iida, M., Tohnai, G., Sobue, G.
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Journal Title
J Neurochem.
Volume: In press
Pages: In press
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Viral delivery of miR-196a ameliorates the SBMA phenotype via the silencing of CELF2.2012
Author(s)
Miyazaki, Y., Adachi, H., Katsuno, M., Minamiyama, M., Jiang, Y.M., Huang, Z., Doi, H., Matsumoto, S., Kondo, N., Iida, M., Tohnai, G., Tanaka, F., Muramatsu, S.I., Sobue, G.
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Journal Title
Nat Med
Volume: 18
Pages: 1136-1141
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Naratriptan mitigates CGRP1-associated motor neuron degeneration caused by expanded polyglutamine.2012
Author(s)
Minamiyama, M., Katsuno, M., Adachi, H., Doi, H., Kondo, N., Iida, M., Ishigaki, S., Fujioka, Y., Matsumoto, S., Miyazaki, Y., Tanaka, F., Kurihara, H., Sobue, G.
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Journal Title
Nat Med.
Volume: 18
Pages: 1531-1538
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Longitudinal changes of outcome measures in spinal and bulbar muscular atrophy.2012
Author(s)
Hashizume, A., Katsuno, M., Banno, H., Suzuki, K., Suga, N., Mano, T., Atsuta, N., Oe, H., Watanabe, H., Tanaka, F., Sobue, G.
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Journal Title
Brain
Volume: 35
Pages: 2838-2848
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Cross-sectional and longitudinal analysis of an oxidative stress biomarker for spinal and bulbar muscular atrophy.2012
Author(s)
Mano, T., Katsuno, M., Banno, H., Suzuki, K., Suga, N., Hashizume, A., Tanaka, F., Sobue, G.
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Journal Title
Muscle Nerve
Volume: 46
Pages: 692-697
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Insulinlike growth factor (IGF)-1 administration ameliorates disease manifestations in a mouse model of spinal and bulbar muscular atrophy.2012
Author(s)
Rinaldi, C., Bott, L.C., Chen, K.L., Harmison, G.G., Katsuno, M., Sobue, G., Pennuto, M., Fischbeck, K.H.
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Journal Title
Mol Med.
Volume: 18
Pages: 1261-1268
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Current status of treatment of spinal and bulbar muscular atrophy.2012
Author(s)
Tanaka, F., Katsuno, M., Banno, H., Suzuki, K., Adachi, H., Sobue, G.
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Journal Title
Neural Plast.
Volume: 2012
Pages: Epub
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] p62/SQSTM1 removes toxic mutant androgen receptor in spinal bulbar muscular atrophy model mouse.2012
Author(s)
Adachi, H., Doi, H., Katsuno, M., Matsumoto, S., Kondo, N., Miyazaki, Y., Tohnai, G., Iida, M., Tanaka, F., Sobue, G.
Organizer
Neuroscience 2012.
Place of Presentation
New Orleans, USA
Year and Date
20121013-20121017
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[Presentation] Viral delivery of miR-196a ameliorates the SBMA phenotype via the silencing of CELF2.2012
Author(s)
Miyazaki, Y., Adachi, H., Katsuno, M., Tanaka, F., Muramatsu, S.I., Sobue, G.
Organizer
Neuroscience 2012.
Place of Presentation
New Orleans, USA
Year and Date
20121013-20121017
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[Presentation] Naratriptan ameliorates SBMA pathology by the repression of CGRP1-activated JNK pathway.2012
Author(s)
Minamiyama, M., Katsuno, M., Adachi, H., Doi, H., Kondo, N., Iida, M., Ishigaki, S., Fujioka, Y., Matsumoto, S., Miyazaki, Y., Tanaka, F., Kurihara, H., Sobue, G.
Organizer
Neuroscience 2012.
Place of Presentation
New Orleans, USA
Year and Date
20121013-20121017
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[Presentation] 神経変性疾患のトランスレーショナルリサーチ
Author(s)
勝野雅央, 坂野晴彦, 鈴木啓介, 橋詰 淳, 足立弘明, 田中章景, 祖父江 元.
Organizer
第109回日本内科学会総会・講演会シンポジウム「わが国のトランスレーショナルリサーチとEBM」
Place of Presentation
みやこめっせ（京都）
Invited
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