低分子と高分子のクロスネットワークによるエピジェネティクス制御機能の解析と応用

2010 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21247016
• Research Institution: University of Tsukuba
• Principal Investigator: 柳澤 純 筑波大学, 生命環境系, 教授 (50301114)
• Keywords: エピジェネティクス / 転写 / エネルギー代謝 / 核内レセプター / ネットワーク

Research Abstract

本年度は、核内受容体と低分子との解析を進め、核内受容体であるestrogen receptor(ER)とvitamin D receptor(VDR)の新たなnon-genomic pathwaysを見出した。ERは転写因子であるKLF5に結合し、その活性をligand依存的に制御すること、VDRはSmadに結合しその活性を制御することを見出した。さらにERとVDRのgenomicな活性には影響を与えず、non-genomicな経路のみを制御する新たな化合物GS-1405とN-23の取得に成功した。N-23は、ERのantagonistとして働くと同時に、Smadの活性化も抑制し、それによって乳癌の増殖と転移の両方を強力に抑制できる化合物であり、乳がん治療薬につながると考えられる。また、GS-1405は、KLF5の転写活性をER依存的に制御することによって前立腺癌の血管新生を抑制し、前立腺癌の増殖を抑制することを明らかにした。
また、核小体に局在し、細胞のエネルギー代謝を制御する剛Lについて遺伝子欠損マウスを作製し、解析を進めた。その結果、NML遺伝子欠損マウスではエネルギー消費が著しく亢進しており、高脂肪食を与えてもまったく太らないこと、さらに分解した脂質をエネルギーとして使用できないことが明らかとなった。現在、何故脂質を分解するにもかかわらずエネルギー生産に結び付けられないのかについて分子レベルの解析を進めている。

Research Products

• [Journal Article] Global analysis of DNA methylation in early-stage liver fibrosis (2012)
  • Author(s): Komatsu Y, Waku T, Iwasaki N, Ono W, Yamaguchi C, Yanagisawa J
  • Journal Title: BMC Medical Genomics Pages: 5:5
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Critical role of the nucleolus in activation of the p53-dependent postmitotic checkpoint (2011)
  • Author(s): Tsuchiya M, Katagiri N, Kuroda T, Kishimoto H, Nishimura K, Kumazawa T, Iwasaki N, Kimura K, Yanagisawa J
  • Journal Title: Biochemical and Biophysical Research Communications Volume: 407(2) Pages: 378-82
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] RNA content in the nucleolus alters p53 acetylation via MYBBP1A (2011)
  • Author(s): Kuroda T, Murayama A, Katagiri N, Ohta Y, Fujita E, Masumoto H, Ema M, Takahashi S, Kimura K, Yanagisawa J
  • Journal Title: EMBO J Volume: 30(6) Pages: 1054-1066
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Peroxisome Proliferator-activated receptors (PPARs) have multiple binding points that accommodate ligands in various conformations : Phenypropanoic acid-type PPAR ligands bind to PPAR in different conformations, depending on the subtype (2011)
  • Author(s): Miyachi H, Kuwabara N, Oyama T, Tomioka D, Ohashi M, Yanagisawa J, Shimizu T
  • Journal Title: J Merd Chem Volume: 55(2) Pages: 893-902
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The E3 ubiquitin ligase activity of Trip 12 is essential for mouse embryogenesis (2011)
  • Author(s): Kajiro M, Tsuchiya M, Kawabe Y, Furumai R, Iwasaki N, Hayashi Y, Katano M, Nakajima Y, Goto N, Watanabe T, Murayama A, Oishi H, Ema M, Takahashi S, Kishimoto H, Yanagisawa J
  • Journal Title: PLoS One Volume: 6(10) Pages: e25871
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Estrogen and antiestrogens alter breast cancer invasiveness by modulating TGF-・signaling pathway (2011)
  • Author(s): Goto N, Hiyoshi H, Ito I, Tsuchiya M, Nakajima Y, Yanagisawa J
  • Journal Title: Cancer Science Volume: 102(8) Pages: 1501-1508
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Novel nucleolar pathway connecting intracellular energy status with p53 activation (2011)
  • Author(s): Kumazawa T, Nishimura K, Kuroda T, Ono W, Yamaguchi C, Katagiri N, Tsuchiya M, Masumoto H, Nakajima Y, Murayama A, Kimura K, Yanagisawa J
  • Journal Title: J.Biol.Chem Volume: 286(23) Pages: 20861-20869
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Estrogen regulates tumor growth through a nonclassical pathway that includes the transcription factors ERβ and KLF5 (2011)
  • Author(s): Nakajima Y, Osakabe A, Suzuki T, Kishimoto H, Kuroda T, Fujimura T, Homma Y, Murayama A, Inoue S, Yanagisawa J
  • Journal Title: Science Signaling Volume: 4(168) Pages: ra22
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Estrogen inhibits growth factor ss signaling by promoting Smad2/3 degradation (2010)
  • Author(s): Ito I, Hanyu A, Wayama M, Goto N, Katsuno Y, Kawasaki S, Nakajima Y, Kajiro M, Komatsu Y, Fujimura A, Hirota R, Murayama A, Kimura K, Imamura T, Yanagisawa J
  • Journal Title: J.Biol.Chem Volume: 285(19) Pages: 14747-14755
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 性ステロイドホルモンと癌の新展開 (2012)
  • Author(s): 柳澤純
  • Organizer: 第12回関東ホルモンと癌研究会
  • Place of Presentation: 東京大学山上会館東京(招待講演)
  • Year and Date: 2012-01-21
• [Presentation] 核内レセプターの新規機能解析と構造情報に基づいた線維化疾患治療法の開発 (2011)
  • Author(s): 柳澤純
  • Organizer: 平成23年度ターゲットタンパク成果発表会
  • Place of Presentation: 東京大学薬学系総合研究棟東京(招待講演)
  • Year and Date: 2011-12-27
• [Presentation] 核内受容体を介した転写と代謝のクロストーク (2011)
  • Author(s): 柳澤純
  • Organizer: 第12回Wakoつくばフォーラム転写と代謝のクロストーク病態バイオロジーの新展開
  • Place of Presentation: 筑波和光ホールつくば(招待講演)
  • Year and Date: 2011-11-29
• [Presentation] 核内受容体と疾患 (2011)
  • Author(s): 柳澤純
  • Organizer: 第5回川島腎糸球体カンファレンス
  • Place of Presentation: 内藤記念くすり博物館岐阜(招待講演)
  • Year and Date: 2011-11-19
• [Presentation] エピジェネティクスによる脂肪代謝制御 (2011)
  • Author(s): 柳澤純
  • Organizer: 第37回新潟脂質研究会
  • Place of Presentation: 新潟大学新潟(招待講演)
  • Year and Date: 2011-11-17
• [Presentation] 核小体の新規機能とエネルギー代謝 (2011)
  • Author(s): 柳澤純
  • Organizer: 平成23年度発足新学術領域研究「生命素子による転写環境とエネルギー代謝のクロストーク制御」キックオフミーティング
  • Place of Presentation: 大手町サンケイプラザ東京(招待講演)
  • Year and Date: 2011-10-19
• [Presentation] 核内受容体の新規メカニズムと疾患 (2011)
  • Author(s): 柳澤純
  • Organizer: 第51回生命科学夏の学校
  • Place of Presentation: 八王子セミナーハウス東京(招待講演)
  • Year and Date: 2011-09-02
• [Presentation] 核小体ダイナミクスとエネルギー代謝 (2011)
  • Author(s): 柳澤純
  • Organizer: 千葉・骨を守る会
  • Place of Presentation: ホテルランクス千葉(招待講演)
  • Year and Date: 2011-07-14
• [Presentation] 核小体ダイナミクス (2011)
  • Author(s): 柳澤純
  • Organizer: 第63回日本細胞生物学会大会
  • Place of Presentation: 北海道大学札幌(招待講演)
  • Year and Date: 2011-06-27
• [Presentation] 核小体のダイナミクスとその新機能 (2011)
  • Author(s): 柳澤純
  • Organizer: 平成23年度日本生化学会関東支部例会
  • Place of Presentation: 東京理科大学東京(招待講演)
  • Year and Date: 2011-06-25
• [Presentation] 核小体ダイナミクス (2011)
  • Author(s): 柳澤純
  • Organizer: 特定領域研究遺伝情報デコード成果報告シンポジウム
  • Place of Presentation: 東北大学東京分室東京(招待講演)
  • Year and Date: 2011-02-17
• [Presentation] 核内受容体の新規パスウェイと疾患-癌と脂肪肝を中心に- (2011)
  • Author(s): 柳澤純
  • Organizer: 第12回がんとホルモンセミナー
  • Place of Presentation: 山上会館東京(招待講演)
  • Year and Date: 2011-02-09
• [Presentation] 核内受容体の新規パスウェイによる腎臓の線維化制御 (2011)
  • Author(s): 柳澤純
  • Organizer: 第23回ROD研究会
  • Place of Presentation: 浅草ビューホテル東京(招待講演)
  • Year and Date: 2011-01-22
• [Presentation] 核小体の新規機能と分子修飾 (2010)
  • Author(s): 柳澤純
  • Organizer: 第33回日本分子生物学会年会第82回日本生化学会大会合同大会ワークショップ
  • Place of Presentation: 神戸ポートアイランド神戸(招待講演)
  • Year and Date: 20101207-20101210
• [Presentation] 核小体によるアセチル化制御 (2010)
  • Author(s): 柳澤純
  • Organizer: 大阪大学蛋白質研究所セミナー
  • Place of Presentation: 大阪大学蛋白質研究所吹田キャンパス大阪(招待講演)
  • Year and Date: 20101125-20101126
• [Presentation] 核小体ダイナミクス (2010)
  • Author(s): 柳澤純
  • Organizer: 第15回分生研シンポジウム
  • Place of Presentation: 東京大学東京(招待講演)
  • Year and Date: 2010-11-02
• [Presentation] 核内受容体の新規パスウェイと抗癌剤開発 (2010)
  • Author(s): 柳澤純
  • Organizer: 2010年度大学院医学薬学教育部修士課程講義「遺伝情報制御学持論」
  • Place of Presentation: 富山大学富山(招待講演)
  • Year and Date: 2010-10-12
• [Presentation] 細胞内シグナル伝達とがん治療 (2010)
  • Author(s): 柳澤純
  • Organizer: 第69回日本癌学会学術総会がん研究入門コース
  • Place of Presentation: 大阪国際会議場大阪(招待講演)
  • Year and Date: 2010-09-23
• [Presentation] CHIP減少による乳がん細胞の抗がん剤耐性獲得メカニズムの解析 (2010)
  • Author(s): 柳澤純
  • Organizer: 平成22年度京都大学原子炉実験所専門研究会放射線生物学と分子生物学の融合
  • Place of Presentation: 京都大学原子炉実験所大阪(招待講演)
  • Year and Date: 2010-09-10
• [Presentation] 核小体タンパク質によるエネルギー代謝制御 (2010)
  • Author(s): 柳澤純
  • Organizer: 第28回内分泌代謝学サマーセミナー
  • Place of Presentation: ハウステンボス・ユトレヒト会議室長崎(招待講演)
  • Year and Date: 2010-07-09
• [Presentation] がんの新規治療に向けた化合物探索 (2010)
  • Author(s): 柳澤純
  • Organizer: 第8回学際物質科学戦略イニシアティブバイオグループワークショップ「薬物デリバリーの設計と実際」
  • Place of Presentation: 筑波大学茨城(招待講演)
  • Year and Date: 2010-04-17