2013 Fiscal Year Annual Research Report
アミロイドβの毒性オリゴマーの構造解析に基づいた抗アルツハイマー病薬の開発
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21248015
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
入江 一浩 京都大学, (連合)農学研究科(研究院), 教授 (00168535)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
竹腰 清乃理 京都大学, 理学(系)研究科(研究院), 教授 (10206964)
清水 孝彦 千葉大学, 医学(系)研究科(研究院), その他 (40301791)
村上 一馬 京都大学, (連合)農学研究科(研究院), 准教授 (80571281)
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| Project Period (FY) |
2009-04-01 – 2014-03-31
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| Keywords | アルツハイマー / アミロイドβ / オリゴマー / 毒性ターン / 抗体 / フラボノイド / 凝集抑制 / カテコール |
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| Research Abstract |
本研究は，アルツハイマー病の原因物質である42残基のアミロイドβタンパク質 (Aβ42) の毒性本体と考えられるオリゴマー (2-4量体) の特徴的な構造に基づき，毒性オリゴマーを特異的に認識する抗体や，その形成を阻害する低分子化合物の開発を目的としている．本年度は，最近開発に成功した抗毒性オリゴマー抗体 (11A1) のAD診断への応用と毒性オリゴマー形成を阻害する低分子有機化合物の作用機構に関する研究を行った．
本研究代表者らは，11A1がAD患者脳抽出液中のAβの毒性オリゴマー（3量体）と選択的に反応することを見いだしている．そこで，AD患者の脳脊髄液を用いた11A1による新しいAD診断法の開発に向けた予備実験を行った．具体的には，抗毒性オリゴマー抗体 (11A1) を固相に，Aβ42のN末端抗体である82E1を液相に用いたサンドイッチELISAを作製し，人工的に調製したAβオリゴマーに対する反応性を検討した．その結果，11A1は固相よりも液相に用いた方が有効であることが示唆された．
シリマリン中に含まれるタキシフォリンは，B環にカテコール構造を持つフラバノノールである．昨年度，タキシフォリンの自動酸化によって生じたオルトキノン体が，Aβ42の16番目のリシン残基によってマイケル付加を受けることにより，Aβ42の凝集を阻害していることを示唆する結果を得た．今年度は，Aβ42のβシート形成を顕著に抑制する非カテコール型フラボノイド（カンフェロール，モリン，ダチセチン）に着目し，それらの作用機構を解析した．その結果，これらによる凝集抑制には，Aβ42のリシン残基は関与していないこと，一方で，13,14番目のヒスチジン残基から始まるβシート領域と相互作用していることが，2次元NMR法 (HSQC) により明らかになった．
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| Current Status of Research Progress |
Reason
25年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
25年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Site-specific inhibitory mechanism for amyloid-β42 aggregation by catechol-type flavonoids targeting the Lys-residues2013
Author(s)
Sato, M., Murakami, K., Ikubo, H., Uno, M., Nakagawa, Y., Katayama, S., Akagi, K.-i., Masuda, Y., Takegoshi, K., *Irie, K
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Journal Title
J.Biol.Chem
Volume: 288
Pages: 23212-23224
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Identification and structure-activity relationship of (+)-taxifolin from silymarin as an inhibitor of amyloid β aggregation2013
Author(s)
Sato, M., Murakami, K., Uno, M., Ikubo, H., Nakagawa, Y., Katayama, S., Akagi, K.-i., Irie, K.
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Journal Title
Biosci. Biotechnol. Biochem.
Volume: ７７
Pages: 1100-1103
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Non-toxic conformer of Aβ42 may suppress Aβ42-induced toxicity in rat primary neurons: implications for the novel therapeutic strategy of Alzheimer’s disease2013
Author(s)
Izuo, N., Murakami, K., Sato, M., Iwasaki, M., Izumi, Y., Kinoshita, N., Akaike, A., Irie, K., Kume, T.
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Journal Title
Biochem. Biophys. Res. Commun.
Volume: 438
Pages: 1-5
DOI
Peer Reviewed
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