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2010 Fiscal Year Annual Research Report

慢性肝炎時の胆汁うっ滯における胆汁排泄輸送体の局在制御に関する分子論的解析

Research Project

Project/Area Number 21249003
Research InstitutionChiba University

Principal Investigator

堀江 利治  千葉大学, 大学院・薬学研究院, 教授 (90120154)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 設楽 悦久  千葉大学, 大学院・薬学研究院, 准教授 (00306656)
関根 秀一  千葉大学, 大学院・薬学研究院, 助教 (70401007)
Keywords薬学 / 放射線 / 臨床 / プロテオーム
Research Abstract

C型肝炎などの慢性肝疾患時にも胆汁排泄輸送体のmRNA発現量は変化せずに輸送体の膜局在性の低下による胆汁うっ滞が報告されている。長期にわたる胆汁うっ滞は胆汁酸などの蓄積により、肝硬変・肝癌へと進行することから、その早期発見と治療法の確立は重要である。ヒトにおいてもC型肝炎の肝臓において鉄の蓄積が見られ、瀉血療法によりC型肝炎の進行を抑制することが知られていることから、肝臓での鉄の蓄積が酸化ストレスを増悪させていることが考えられたため、本年度においてはC型肝炎ウイルスコア蛋白質を発現しているヒト肝癌由来細胞株において、低濃度の鉄剤の負荷時におけるミトコンドリア機能に着目した検討を行った。その結果、コア蛋白質が発現している細胞株のミトコンドリア障害において低濃度の鉄剤の負荷に対する感受性がその非発現細胞よりも亢進していることが明らかとなった。また肝炎時における胆汁うっ滞の原因を解明することを目的として、そのモデルとして汎用されるLipopolysachalideの投与を行い、胆汁排泄輸送体の局在変化に関わる因子として膜裏打ちタンパク質であるRadixinとの結合が重要な因子であることを明らかとし、更にヒト及びラット肝スライスを用いて、酸化ストレスがヒトにおいても胆汁輸送体の局在に影響を与えていることを明らかとした。更に、Ethan DIGEを用いた2次元蛍光ディファレンシャル解析により胆汁輸送体の局在制御を担う可能性のある複数の蛋白質の同定に成功した。本年度の検討により得られたこれら結果は、本研究を遂行することで得られるC型肝炎モデルマウスでの検討結果をヒトに応用する際の重要な知見となることが期待され、今後に発展性のある研究結果である。

  • Research Products

    (26 results)

All 2011 2010 Other

All Journal Article (4 results) (of which Peer Reviewed: 4 results) Presentation (21 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] LPS-induced dissociation of multidrug resistance-associated protein 2(Mrp2) and radixin is associated with Mrp2 selective internalization in rats.2011

    • Author(s)
      Saeki J, Sekine S, Yano K, Hashimoto N, Horie T.
    • Journal Title

      Biochem Pharmacol.

      Volume: 81 Pages: 178-184

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Multiple mechanisms underlying troglitazone-induced mitochondrial permeability transition2010

    • Author(s)
      Okuda T, Norioka M, Shitara Y, Horie T.
    • Journal Title

      Toxicol Appl Pharmacol.

      Volume: 248 Pages: 242-248

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Oxidative stress is a triggering factor for LPS-induced Mrp2 internali zation in the cryopreserved rat and human liver slices.2010

    • Author(s)
      Sekine S, Yano K, Saeki J, Hashimoto N, Fuwa T, Horie T.
    • Journal Title

      Biochem Biophys Res Commun.

      Volume: 399 Pages: 279-285

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] The effect of dimerumic acid on LPS-induced downregulation of Mrp2 in the rat.2010

    • Author(s)
      Yano K, Sekine S, Nemoto K, Fuwa T, Horie T.
    • Journal Title

      Biochem Pharmacol.

      Volume: 80 Pages: 533-539

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 肝炎時の胆汁排泄輸送体Mrp2の内在化機構の解明2011

    • Author(s)
      佐伯淳二郎、関根秀一、堀江利治
    • Organizer
      日本薬学会第131年会
    • Place of Presentation
      静岡県コンベンションアーツセンター
    • Year and Date
      20110328-20110331
  • [Presentation] C型肝炎ウイルスコア蛋白質により誘発されるミトコンドリア障害に対する徹蓄積の関与2011

    • Author(s)
      伊藤好美、関根秀一、堀江利治、小池和彦、森屋恭爾、新谷良澄、藤江肇、堤武也、三好秀征、藤永秀剛、新澤靖子
    • Organizer
      日本薬学会第131年会
    • Place of Presentation
      静岡県コンベンションアーツセンター
    • Year and Date
      20110328-20110331
  • [Presentation] Phenforminによる毒性に対するミトコンドリア輸送担体の関与の解明2011

    • Author(s)
      則岡美咲、設楽悦久、中道範隆、加藤将夫、堀江利治
    • Organizer
      日本薬学会第131年会
    • Place of Presentation
      静岡県コンベンションアーツセンター
    • Year and Date
      20110328-20110331
  • [Presentation] Fexofenadineとcyclosporin Aの消化管吸収過程で生じるトランスポーターを介した薬物間相互作用2011

    • Author(s)
      鈴木敬、設楽悦久、堀江利治
    • Organizer
      日本薬学会第131年会
    • Place of Presentation
      静岡県コンベンションアーツセンター
    • Year and Date
      20110328-20110331
  • [Presentation] 薬剤性ミトコンドリア障害感受性における動物種差の検討2010

    • Author(s)
      本山碧、関根秀一、木村友映、堀江利治
    • Organizer
      第32回生体膜と薬物の相互作用シンポジウム
    • Place of Presentation
      富山国際会議場
    • Year and Date
      20101129-20101130
  • [Presentation] Effect of CYP3A inhibitors on troglitazone-induced mitochondrial toxicity2010

    • Author(s)
      Yoshihisa Shitara, Toshiharu Horie
    • Organizer
      第4回次世代を担う若手医療薬科学シンポジウム
    • Place of Presentation
      東京大学
    • Year and Date
      20101127-20101128
  • [Presentation] Mitochondrial uptake of organic cations as one of determinants of phenformin-induced lactic acidosis2010

    • Author(s)
      Misaki Norioka, Yoshihisa Shitara, Noritaka Nakamichi, Yukio Kato, Toshiharu Horie
    • Organizer
      第4回次世代を担う若手医療薬科学シンポジウム
    • Place of Presentation
      東京大学
    • Year and Date
      20101127-20101128
  • [Presentation] Long-lasting inhibition of human organic anion transporting polypeptides 1B1 and 1B3 by cyclosporin A2010

    • Author(s)
      Yoshihisa Shitara, Kumiko Takeuchi, Satomi Wada, Yoshiko Nagamatsu, Yuichi Sugiyama, Toshiharu Horie
    • Organizer
      Pharmaceutical Sciences 2010 World Congress/AAPS annual meeting and exposition
    • Place of Presentation
      Morial Convention Center, New Orleans, LA, USA
    • Year and Date
      20101117-20101118
  • [Presentation] Regulatory mechanism of drug-induced Bsep internalization by construction of screening system for Bsep internalization2010

    • Author(s)
      Eiichiro Ogimura, Shuichi Sekine, Toshiharu Horie
    • Organizer
      日本薬物動態学会第25回年会
    • Place of Presentation
      大宮ソニックホール
    • Year and Date
      20101116-20101118
  • [Presentation] LPS-induced Mrp2 internalization is due to the dissociation of Mrp2 and radixin2010

    • Author(s)
      Junjiro Saeki, Shuichi Sekine, Toshiharu Horie
    • Organizer
      日本薬物動態学会第25回年会
    • Place of Presentation
      大宮ソニックホール
    • Year and Date
      20101116-20101118
  • [Presentation] The role of Nrf2 on multidrug resistance2010

    • Author(s)
      Masahiro Ono, Shuichi Sekine, Toshiharu Horie
    • Organizer
      日本薬物動態学会第25回年会
    • Place of Presentation
      大宮ソニックホール
    • Year and Date
      20101116-20101118
  • [Presentation] Mitochondrial uptake of organic cations as one of determinants of liver specific toxicity by phenformin2010

    • Author(s)
      Misaki Norioka, Yoshihisa Shitara, Toshiharu Horie
    • Organizer
      Pharmaceutical Sciences 2010 World Congress/AAPS annual meeting and exposition
    • Place of Presentation
      Morial Convention Center, New Orleans, LA, USA
    • Year and Date
      20101114-20101118
  • [Presentation] The effect of dimerumic acid on LPS-induced internalization of MRP2 inhuman liver2010

    • Author(s)
      Toshiharu Horie, Shuichi Sekine
    • Organizer
      International Conference on Gastroenterology(Gastroenterology'10)
    • Place of Presentation
      Malta
    • Year and Date
      20100918-20100920
  • [Presentation] Canalicular Mrp2 localization is reversibly regulated by the phosphorylation status of its anchoring protein_2010

    • Author(s)
      Shuichi Sekine, Kousei Ito, Toshiharu Horie
    • Organizer
      9th International ISSX meeting
    • Place of Presentation
      Istanbul, Tukery
    • Year and Date
      20100904-20100908
  • [Presentation] Ezrin has a key role in the expression profile of MRP2 and MDR1 along intestinal tract2010

    • Author(s)
      Shuichi Sekine, Kousei Ito, Takafumi, Nakano, Toshiharu Horie
    • Organizer
      9th International ISSX meeting
    • Place of Presentation
      Istanbul, Tukery
    • Year and Date
      20100904-20100908
  • [Presentation] 薬物誘発性ミトコンドリア膜透過性遷移における種差の解明2010

    • Author(s)
      関根秀一、設楽悦久、関根秀一
    • Organizer
      第37回日本トキシコロジー学会学術年会
    • Place of Presentation
      沖縄コンベンションセンター
    • Year and Date
      20100616-20100618
  • [Presentation] 細胞内レドックス状態の変化によるMrp2-radixin複合体の局在制御機構の解明2010

    • Author(s)
      関根秀一、伊藤晃成、堀江利治
    • Organizer
      日本薬剤学会第25年会
    • Place of Presentation
      あわぎんホール徳島県郷土文化会館
    • Year and Date
      20100512-20100514
  • [Presentation] 小腸におけるMrp2, Mdrl発現部位差とezrinの発現、リン酸化状態の部位差との関連2010

    • Author(s)
      関根秀一、中埜貴文、伊藤晃成、堀江利治
    • Organizer
      日本薬剤学会第25年会
    • Place of Presentation
      あわぎんホール徳島県郷土文化会館
    • Year and Date
      20100512-20100514
  • [Presentation] ラット肝ミトコンドリアにおける有機アニオン性化合物取り込みの解析2010

    • Author(s)
      藤野亮、設楽悦久、堀江利治
    • Organizer
      第54回日本薬学会関東支部大会
    • Place of Presentation
      東京薬科大学
    • Year and Date
      2010-10-02
  • [Presentation] シクロスポリンAによる肝トランスポータ-OATPの阻害機序の解析2010

    • Author(s)
      竹内久美子、設楽悦久、永松佳子、和田怜美、杉山雄一、堀江利治
    • Organizer
      第54回日本薬学会関東支部大会
    • Place of Presentation
      東京薬科大学
    • Year and Date
      2010-10-02
  • [Presentation] C型肝炎ウイルスコア蛋白質により誘発される酸化ストレスに対する鉄蓄積の関与2010

    • Author(s)
      伊藤好美、関根秀一、堀江利治、小池和彦、森屋恭爾、新谷良澄、藤江肇、堤武也、三好秀征、藤永秀剛、新澤靖子
    • Organizer
      第18回生体パーオキサイド研究会
    • Place of Presentation
      仙台
    • Year and Date
      2010-08-21
  • [Remarks]

    • URL

      http://www.p.chiba-u.ac.jp/lab/yakuzai/index.html

URL: 

Published: 2012-07-19  

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