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2011 Fiscal Year Annual Research Report

慢性肝炎時の胆汁うっ滞における胆汁排泄輸送体の局在制御に関する分子論的解明

Research Project

Project/Area Number 21249003
Research InstitutionChiba University

Principal Investigator

堀江 利治  千葉大学, 大学院・薬学研究院, 教授 (90120154)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 設楽 悦久  千葉大学, 大学院・薬学研究院, 准教授 (00306656)
関根 秀一  千葉大学, 大学院・薬学研究院, 助教 (70401007)
Keywords薬学 / 放射線 / 臨床 / プロテオーム
Research Abstract

C型肝炎などの慢性肝疾患時にも胆汁排泄輸送体のmRNA発現量は変化せずに輸送体の膜局在性の低下による胆汁うっ滞が報告されている。長期にわたる胆汁うっ滞は胆汁酸などの蓄積により、肝硬変・肝癌へと進行することから、その早期発見と治療法の確立は重要である。ヒトにおいてもC型肝炎の肝臓において鉄の蓄積が見られ、瀉血療法によりC型肝炎の進行を抑制することが知られていることから、肝臓での鉄の蓄積が酸化ストレスを増悪させていることが考えられたため、本年度においてはC型肝炎ウイルスコア蛋白質を発現しているヒト肝癌由来細胞株において、低濃度の鉄剤の負荷時におけるミトコンドリア機能に着目した検討を行った。その結果、コア蛋白質が発現している細胞株のミトコンドリア障害において低濃度の鉄剤の負荷に対する感受性がその非発現細胞よりも亢進していることが明らかとなった。また本研究においては肝臓の毛細胆管側膜に発現するBSEP(Bile salt export pump)の機能低下が及ぼす生体への影響について検討を行うことを目的として、Molecular Probe社の協力のもとハイコンテントスクリーニングを用いて、BSEPの内在化が肝障害の増悪因子となることが新たに明らかとなり、BSEP内在化という新規阻害機序により肝障害が惹起される可能性が明らかとなった。更に、ラット肝臓より単離したSandwich培養肝細胞において、胆汁酸の蓄積に依存した肝毒性を評価するためのスクリーニング系の構築を行い前検討において内在化を惹起する化合物において検討を追加した結果、胆汁酸の蓄積に依存した肝障害の増悪が確認され、内在化に伴う胆汁酸の蓄積が、肝障害の増悪因子となることが本研究の遂行により明らかとなった。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本年度の研究の遂行により、C型肝炎時に併発する胆汁うっ滞を引き起こす活性酸素種の生成に関して、ウイルスコア蛋白室にによるミトコンドリアと鉄の相乗効果が1つの原因となることが明らかとなった。また胆汁うっ滞時におけるBSEPの局在変動が肝障害の進行に関わることが明らかとしており、おおむね順調に進展している。

Strategy for Future Research Activity

今後、現在開発している胆汁輸送体機能評価SPECTプローブによる胆汁輸送体の機能をモデル動物においてInvivoイメージングを行うことを計画している。

  • Research Products

    (16 results)

All 2012 2011 Other

All Journal Article (6 results) (of which Peer Reviewed: 6 results) Presentation (8 results) Remarks (1 results) Patent(Industrial Property Rights) (1 results)

  • [Journal Article] Sustained intrahepatic glutathione depletion causes proteasomal degradation of multidrug resistanceassociated protein 2 in rat liver2012

    • Author(s)
      Sekine S, Mitsuki K, Ito K, Kugioka S, Horie T
    • Journal Title

      Biochim Biophys Acta.

      Volume: (In press)

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Long-lasting inhibitory effects of cyclosporin A, but not tacrolimus, on OATP1B1- and OATP1B3-mediated uptake2012

    • Author(s)
      Shitara Y, Takeuchi K, Nagamatsu Y, Wada S, Sugiyama Y, Horie T
    • Journal Title

      Drug Metab Pharmacokinet.

      Volume: (In press)

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Bile salt export pump inhibitors are associated with bile acid-dependent drug-induced toxicity in sandwich-cultured hepatocytes2011

    • Author(s)
      Ogimura E, Sekine S, Horie T
    • Journal Title

      Biochem Biophys Res Commun.

      Volume: 416(3-4) Pages: 313-317

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] LPS-induced dissociation of multidrug resistance-associated protein 2 (Mrp2) and radixin is associated with Mrp2 selective internalization in rats2011

    • Author(s)
      Saeki J, Sekine S, Horie T
    • Journal Title

      Biochem Pharmacol.

      Volume: 81(1) Pages: 178-184

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Interaction of Mrp2 with radixin causes reversible canalicular Mrp2 localization induced by intracellular redox status2011

    • Author(s)
      Sekine S, Ito K, Saeki J, Horie T
    • Journal Title

      Biochim Biophys Acta.

      Volume: 1812(11) Pages: 1427-1434

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Population pharmacokinetic analysis of letrozole in Japanese postmenopausal women2011

    • Author(s)
      Tanii H, Shitara Y, Horie T
    • Journal Title

      Eur J Clin Pharmacol.

      Volume: 67(10) Pages: 1017-1025

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 薬物誘発性肝障害発生機序における肝ミトコンドリア内グルタチオン量の関与2012

    • Author(s)
      小澤口尚子、関根秀一、堀江利治
    • Organizer
      日本薬学会 第132年会
    • Place of Presentation
      北海道大学
    • Year and Date
      2012-03-30
  • [Presentation] C型肝炎ウイルスコア蛋白質と鉄により誘発される細胞障害増悪に対するミトコンドリア鉄取り込み機構の関与2012

    • Author(s)
      伊藤好美、関根秀一、堀江利治
    • Organizer
      日本薬学会 第132年会
    • Place of Presentation
      北海道大学
    • Year and Date
      2012-03-30
  • [Presentation] Evaluation of bile acid dependent drug-induced liver injury in sandwitch cultured rat hepatocytes2012

    • Author(s)
      Sekine S, Ogimura E, Horie T
    • Organizer
      51th Society of Toxicology meeting
    • Place of Presentation
      サンフランシスコ
    • Year and Date
      2012-03-15
  • [Presentation] 酸化ストレス誘発性胆汁うっ滞時におけるMRP2の局在制御機構の解明2011

    • Author(s)
      関根秀一、伊藤晃成、堀江利治
    • Organizer
      第33回生体膜と薬物の相互作用シンポジウム
    • Place of Presentation
      岡山大学
    • Year and Date
      2011-11-25
  • [Presentation] Quantitative evaluation of bile acid dependent drug-induced liver injury in sandwitch cultured rat hepatocytes2011

    • Author(s)
      荻村栄一朗, 関根秀一, 堀江利治
    • Organizer
      日本薬物動態学会第26回年会
    • Place of Presentation
      広島国際会議場
    • Year and Date
      2011-11-17
  • [Presentation] 薬物誘発性ミトコンドリア感受性の動物間種差におけるCyclophilin Dの関与2011

    • Author(s)
      関根秀一、木村友映、本山碧、堀江利治
    • Organizer
      第38回日本トキシコロジー学会学術年会
    • Place of Presentation
      横浜コンベンションセンター
    • Year and Date
      2011-07-11
  • [Presentation] Sandwich cultured rat hepatocytesを用いた胆汁酸依存性薬剤性肝障害の定量的評価2011

    • Author(s)
      荻村栄一朗, 関根秀一, 堀江利治
    • Organizer
      第38回日本トキシコロジー学会学術年会
    • Place of Presentation
      横浜コンベンションセンター
    • Year and Date
      2011-07-11
  • [Presentation] 酸化ストレス時におけるMrp2タンパク分解に対するユビキチン様修飾因子の関与2011

    • Author(s)
      釘岡里恵、関根秀一、三ツ木香織、伊藤晃成、堀江利治
    • Organizer
      日本薬剤学会 第26年会
    • Place of Presentation
      タワーホール船堀
    • Year and Date
      2011-05-31
  • [Remarks]

    • URL

      http://www.p.chiba-u.ac.jp/lab/yakuzai/index.html

  • [Patent(Industrial Property Rights)] 被験化合物の肝毒性を評価する方法および肝毒性を有する化合物のスクリーニング方法2011

    • Inventor(s)
      関根秀一、堀江利治
    • Industrial Property Rights Holder
      千葉大学
    • Industrial Property Number
      特許、2011-152087号
    • Filing Date
      2011-06-18

URL: 

Published: 2013-06-26  

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