2009 Fiscal Year Annual Research Report
Wntによるシグナルネットワーク制御と細胞応答制御の分子機構
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21249017
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
菊池 章 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (10204827)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山本 英樹 大阪大学, 医学系研究科, 准教授 (20372691)
佐藤 朗 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (70464302)
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| Keywords | Wnt / Wnt5a / Dkkl / 接着斑 / インテグリン / リピッドラフト / クラスリン |
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| Research Abstract |
本年度は、計画の初年度であり、Wntシグナル制御に重要な二つのリガント、Wnt5aとDickkopfl(Dkkl)に重点を置いて解析を行った。これまでに、Wnt5aが接着斑のターンオーバーを促進することを明らかにしていたが、その作用機構として、Wnt5a受容体Frizzled2がDvlを介してAPCと複合体を形成し、さらに、DvlとAPCが細胞接着斑のFAKやパキシリンと結合し活性化することを明らかにした。また、Frizzled2がインテグリンと隣接して局在することも見いだした。これは、Wnt5aがインテグリンシグナルと共に、細胞の接着や運動を制御する可能性を示唆した。Wnt5aはWnt3a依存性のβ-カテニンシグナルを抑制することも知られており、核内でβ-カテニンと転写因子Tcf4の結合を阻害されると考えられていた。しかし、Wnt5aはWnt3aが作用する受容体Frizzled2に競合して結合する結果、β-カテニン経路を抑制することが判明した。したがって、β-カテニン経路を抑制するための複数の経路が存在することが明らかになった。
一方、Dkklはβ-カテニン経路を抑制する分子であるが、その阻害機構は解明されていなかった。今回、DkklはLRP6を細胞膜上の脂質ラフト画分から非脂質ラフト画分に移動させ、クラスリン依存性にインタナリーゼーションさせることにより、β-カテニン経路を抑制することが明らかになった。さらに、Dkklは低分子量Gタンパク質Rab5を介してLRP6を早期エンドソームに移行し、Rabllを介して細胞膜にリサイクリングさせた。しかも、リサイクリングしたLRP6は再びWnt3aとDkklに応答することが判明した。
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