非喫煙者肺腺癌の生物学的事象:なぜEGFR変異は肺腺癌と東アジア人に集積するか

2010 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21249052
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 貫和 敏博 東北大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (40129036)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 海老名 雅仁 東北大学, 大学院・医学系研究科, 准教授 (10280885) ; 菊地 利明 東北大学, 病院, 講師 (10280926) ; 井上 彰 東北大学, 病院, 助教 (70361087) ; 福原 達朗 東北大学, 病院, 助教 (80400365)
• Keywords: 肺腺癌 / EGFR受容体 / 非喫煙者 / ゲノム / 東アジア

Research Abstract

肺腺癌は非喫煙者にも発癌をみ、肺発癌の基本的事象をゲノム背景にもつことが推測される。EGF(上皮増殖因子)受容体チロシンキナーゼ阻害薬(EGFR-TKI)は、肺腺癌例に著効し、肺癌組織特異EGFR-TK活性型変異という新規Driver変異理念として帰結した。本研究は、かかる肺腺癌の生物学的背景をさらに解析するため、以下の二方向の解明を目的とし、H22年度は以下の結果を得た。
A:活性型変異の選択理由の解明:生着環境・生理的リガンド等の検討:
●肺転移動物モデルとして、蛍光標識となるpDN-IRESEGFPを導入した標識肺腺癌細胞株(PC9:EGFR-TKdel型活性型変異株、A549:EGFR野生型+k-ras活性型変異株)を経静脈的にNOD scidに注入したところ、A549株は6wで肺に広範な播種をみたが、PC9では9wで肺胞構造を保った進展を示した。この進展は未だ進展機構の不明なbronchiolo-alveolar carcinoma(BAC)の新規モデルとして注目される。
●肺組織特異EGFリガンドのamphiregulin cDNAをpdDNA3.1を用いて肺腺癌細胞株に導入し、gefitinibとtaxolを用い細胞死を検討したところ、抗細胞死増強効果が見られた。
B:体細胞変異であるEGFR活性型変異が東アジア人に集積する生物学的背景:
●初年度東北大学倫理委員会承認(2009-294)に従い、変異個体の末梢血DNAを収集し、まず65例のSNPアレー解析を得たので、今後ホモ接合マッピングを行う。
●高感度変異同定PNA-LNA法用機器を用い、ゲノム背景解析を行うべく、EGFR活性型変異が多数例存在するマレー系アジアのインドネシア大学と家族性肺腺癌家系集積の共同研究を開始した。

Research Products

• [Journal Article] Gefitinib or chemortherapy for non-small-cell lung cancer with mutated EGFR. (2010)
  • Author(s): Maemondo M, Inoue A, Kobayashi K, Sugawara S, Oizumi S, Isobe H, Gemma A, Harada M, Yoshizawa H, Kinoshita I, Fujita Y, Okinaga S, Hirano H, Yoshimori K, Harada T, Ogura T, Ando M, Miyazawa H, Tanaka T, Saijo Y, Hagiwara K, Morita S, Nuiwa T, North-East Japan Study Group
  • Journal Title: N Engl Med. Volume: 362 Pages: 2380-2388
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Mol Ther. (2010)
  • Author(s): Kacha AM, Ohkouchi S, Xin H, Kanehira M, Sun R, Nukiwa T, Saijo Y
  • Journal Title: Paracrine factors of multipotent stromal cells ameliorate lung injury in an elastase-induced emphysema model Volume: 19 Pages: 196-203
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Carcinogenesis (2010)
  • Author(s): Satoh H, Moriguchi T, Taguchi K, Takai J, Maher JM, Suzuki T, Winn, PT Jr, Raman V, Ebina M, Nukiwa T, Yamamoto M
  • Journal Title: Nrf2-deficiency creates a responsive microenvironment for metastasis to the lung. Volume: 31 Pages: 1833-1843
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Ann Oncol (2010)
  • Author(s): Inoue A, Ishimoto 0, Fukumoto S, Usui K, Suzuki T, Yokouchi H, Maemondo M, Kanbe M, Ogura S, Harada T, Oizumi S, Harada M, Sugawara S, Fukuhara T, Nukiwa T(North Japan Lung Cancer Study Group trial 0405 )
  • Journal Title: A phase II study of amrubicin combined with carboplatin for elderly patients with small-cell lung cancer. Volume: 21 Pages: 800-803
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Phase II study of erlotinib in Japanese pateients with advanced non-small cell lung cancer. (2010)
  • Author(s): Takahashi T, Yamamoto N, Nukiwa T, Mori K, Tsuboi M, Horai T, Masuda N, Eguchi K, Mitsudomi T, Yokota S, Segawa Y, Ichinose Y, Fukuoka M, Saiio N
  • Journal Title: Anticancer Res. Volume: 30 Pages: 557-563
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 肺癌細胞株PC9(EGFR deletion)とA549(k-ras Ser)におけるside population, selfseeding,肺xenograft形成. (2010)
  • Author(s): 貫和紀子, 謝勉, 福原達朗, トレダセザリ, 菊地利明, 海老名雅仁, 貫和敏博
  • Organizer: 第69回日本癌学会学術講演会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2010-09-23
• [Presentation] Xenograft Formation, Self Seeding, and Side Population in Lung Adenocarcinoma Cell Lines, PC9(EGFR deletion)and A549(k-rasSer). (2010)
  • Author(s): Nukiwa N, Xie M, Fukuhara T, Treda C, Kikuchi T, Ebina M, Nukwa T
  • Organizer: European Respiratory Society 2010
  • Place of Presentation: Barcelona, Spain
  • Year and Date: 2010-09-21