2010 Fiscal Year Annual Research Report
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21249060
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
上阪 等 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 准教授 (00251554)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
宮坂 信之 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 教授 (30157622)
溝口 史高 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 助教 (60510360)
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| Keywords | 関節リウマチ / 治療法 / CDK4/6 |
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| Research Abstract |
生物学的製剤に代表される免疫抑制的な抗リウマチ薬に加え、作用機序の異なる治療薬を開発し、併用することが、安全かつ究極的な骨破壊抑制に寄与すると考えられる。我々はアデノウイルスによる炎症関節へのサイクリン依存性キナーゼ阻害因子(CDKI)p16INK4a遺伝子導入が、滑膜細胞の増殖を抑制し、関節リウマチ(RA)動物モデルに著効することを見いだした。これまで、p16INK4aはRA滑膜細胞(RSF)からのMCP-1やMMP-3の産生は抑制することを確認したが、本研究では、マクロファージの炎症性サイトカイン産生に対するp16INK4a強制発現の効果を検討した。
その結果、マクロファージにおいて、p16INK4aはCDK4/6非依存的にIRAK1のプロテアソーム依存的な分解作用を促進することでAP-1カスケードを阻害し、IL-6産生を抑制していることが判明し、p16INK4a誘導療法の特性の一端を明らかにできた。また、関節リウマチ細胞周期制御(CDK4/6阻害)療法を臨床応用するために、細胞増殖抑制及び組織破壊酵素産生を効率的に抑制する独自の低分子CDK4/6阻害剤をライブラリースクリーニングにより選別した。このクラスの薬剤は免疫抑制が弱いことが期待でき、しかも医療経済的に優れた治療に繋がると考えられる。
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