2011 Fiscal Year Annual Research Report
新規シェーグレン症候群疾患モデルを用いた革新的治療法の探索
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21249090
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| Research Institution | The University of Tokushima |
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Principal Investigator |
林 良夫 徳島大学, 大学院・ヘルスバイオサイエンス研究部, 客員教授 (00127854)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
新垣 理恵子 徳島大学, 大学院・ヘルスバイオサイエンス研究部, 助教 (00193061)
山田 安希子 徳島大学, 大学院・ヘルスバイオサイエンス研究部, 助教 (70452646)
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| Keywords | 自己免疫疾患 / シェーグレン症候群 / 治療法開発 / RbAp48 / CCR7 / エストロゲン / アロマターゼ / RNA干渉 |
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| Research Abstract |
自己免疫疾患発症には異所性抗原提示細胞におけるアポトーシスカスケードとMHCクラスII発現、自己抗原ペプチドへの抗原プロセッシング機構のクロストークが予測され、これらの複雑な分子基盤の解明が必要である。標的臓器上皮細胞の自己免疫反応に重要とされる分子に関してモデル動物を畑いてノックダウンする系として、局所または全身へのこれら遺伝子のsiRNA遺伝子導入による実験的治療を実施し、.自己免疫疾患シェーグレン症候群に対する革新的治療法の開発を目指すことを目的とした。
多くの自己免疫疾患が女性優位であることはよく知られるが、その詳細な分子機序は不明であったが、Rb関連タンパクRbAp48がエストロゲン欠乏に依存して外分泌腺特異的にアポトーシスを誘導することを見出し、RbAp48トランスジェニックマウスはシェーグレン症候群様自己免疫性外分泌腺炎を発症することを確認した。CCR7KOマウスもシヱーグレン症候群様自己免疫病変を発症するが、そのリンパ節では制御性T(Treg)細胞数が対照群に比較して有意に増加していることが判明した。、そこでCD25-CD4+T細胞と対照群Treg細胞またはCCR7KO Treg細胞をRag2KOマウスにcotransferすると、対照群Treg移入では病変が抑制されたのに対し、CCR7KOマウスTreg細胞移入では病変はさらに増悪し、CCR7KO Treg細胞の抑制性機能は障害されていることが明らかとなった。これらの結果は、Treg細胞に着目した臓器特異的な自己反応性T細胞の抑制が可能であることが確認された。また、インビボでのRbAp48遺伝子ノックダウンのためにRbAp48siRNAをアテロコラーゲンを応用してシェーグレン症候群疾患モデルへ点眼治療法を試みた結果、siRNA点眼により有効な治療効果の可能性が確認された。
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