2010 Fiscal Year Annual Research Report
アルツハイマー病発症機構におけるレニン・アンギオテンシン系の役割の解明
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21300145
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| Research Institution | National Center for Geriatrics and Gerontology |
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Principal Investigator |
道川 誠 独立行政法人国立長寿医療研究センター, アルツハイマー病研究部, 部長 (40270912)
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| Keywords | アルツハイマー病 / レニン・アンギオテンシン / アンギオテンシン変換酵素 / アミロイドベータ蛋白 / 慢性脳虚血 |
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| Research Abstract |
目的)本研究は、アルツハイマー病の分子病態進行におけるレニン・アンギオテンシン系の関与を明らかにするプロジェクトである。アンギオテンシン変換酵素(ACE)は、アルツハイマー病の原因分子amyloidβ蛋白(Aβ)を分解する酵素である。
背景)アンギオテンシン変換酵素(ACE)は、アルツハイマー病の原因分子amyloidβ蛋白(Aβ)を分解する酵素である。しかし、我々はACE-KoまたはACE-TgマウスとAPP-Tgマウスとの交配マウスを解析したところ、両方ともAPP-Tgマウスに比べて脳内Aβ沈着が増強することを発見した。これはACEが複数の機序でAβ代謝に作用していることを示している。一方、疫学研究ではACE阻害剤やアンギオテンシンII受容体阻害剤(ARB)が認知機能の増悪を予防するとの指摘があるが詳細は不明である。
結果)本年度は、ACE-Tgマウスにおけるアルツハイマー病関連分子の解析を行った。その結果ACE-Tgマウス脳では、ACE、 APPレベルの増加、IDEの増加傾向、ApoEレベルの低下が見られた。ネプリライシンレベルに変化はなかった。これらの変化をもたらす分子機構解明のために、培養細胞にAT2アゴニストを添加したところ、APP、 ApoEレベルの低下が見られた。以上から、ACEの増加、それに伴うangiotensin II(AngII)の増加は、AngII受容体の1つであるAT2受容体を介してAPP、 ApoEレベル制御に作用している可能性が考えられた。マウスモデルに慢性脳虚血負荷をかけたところ、ACE発現レベル低下が見られた。慢性脳虚血は、Ab分解作用のあるACE発現レベルを低下させることでアルツハイマー病病理を促進している可能性が考えらる。
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[Journal Article] Extracellular and intraneuronal HMW-Aβ oligomers represent a molecular basis of memory loss in Alzheimer'sdisease model mouse.2011
Author(s)
Takamura A, Okamoto Y, Kawarabayashi T, Yokoseki T, Shibata M, Mouri A, Nabeshima T, Sun H, Abe K, Shoji M, Yanagisawa K, Michikawa M, Matsubara E.
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Journal Title
Mol.Neurodegener.
Volume: 6:20
Pages: 1-16
Peer Reviewed
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[Journal Article] The dissociation of Aβ from lipoprotein in cerebrospinal fluid from Alzheimer's disease accelerates Aβ42 assembly.2011
Author(s)
Takamura A, Kawarabayashi T, Yokoseki T, Shibata M, Morishima-Kawashima M, Saito Y, Murayama S, Ihara Y, Abe K, Shoji M, Michikawa M, Matsubara E.
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Journal Title
J.Neurosci.Res.
Volume: (In press)
Peer Reviewed
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[Journal Article] Homocysteine, another risk factor for Alzheimer's disease, impairs apolipoprotein E3 function.2010
Author(s)
Minagawa H, Watanabe A, Akatsu H, Adachi K, Ohtsuka C, Terayama Y, Hosono T, Takahashi S, Wakita H, Jung C-G, Komano H, Michikawa M.
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Journal Title
J.Biol.Chem.
Volume: 285
Pages: 38382-38388
Peer Reviewed
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