エストロゲン様化学物質影響評価のための膜共役経路の解明

2011 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21310046
• Research Institution: National Institute of Advanced Industrial Science and Technology
• Principal Investigator: 木山 亮一 独立行政法人産業技術総合研究所, バイオメディカル研究部門, 主任研究員 (00240739)
• Keywords: エストロゲン / シグナル伝達経路 / 化学物質管理評価 / 環境物質 / 膜共役系 / 受容体 / 遺伝子機能 / 天然物

Research Abstract

本研究では、トランスクリプトーム及びプロテオーム解析を通じて明らかになったシグナル伝達系に関わる遺伝子(タンパク質)に関して、様々な化学物質(特に天然試料などの混合物)に対する応答を遺伝子の発現レベルにおいてプロファイリングすることにより、様々な成長因子に対する膜受容体経由のシグナル伝達経路との共役経路を明らかにすることで、従来明らかにされた核内受容体経路だけでは説明できない生理作用のメカニズムを明らかにすることを目標にした。我々は、まず、(1)エストロゲン応答遺伝子によるシグナルカスケードの同定を行ない、さらに、(2)様々な化学物質(ビスフェノールAなど)を用いた膜共役系を含めた遺伝子応答のプロファイリングを取得した。さらに、様々な阻害剤を用いて受容体やシグナル伝達経路について解析し、新しいGPR30受容体経由のシグナル伝達経路を明らかにした。また、連携研究者との共同研究においては、(3)ラット脳の分化におけるエストロゲン応答シグナル伝達系の解析を進め、日齢変動によるタンパク質のリン酸化などの変動を解析することで性分化に関与するシグナル伝達経路について解析を行った。さらに、上記の(1)～(3)項の成果をもとに、(4)天然試料などの混合物を用いた遺伝子応答のプロファイリングを進め、様々な天然試料や環境試料(アガリクス抽出物及び石油分解物)、及び、その成分や植物エストロゲンについて、エストロゲン活性評価を行ったところ、いくつかの試料についてはエストロゲン様プロファイルを示しながらMCF-7細胞の増殖活性は示さなかった。このような化学物質は他にも存在することから、これらの化学物質を総称して「サイレントエストロゲン」と命名した。これらの新しいタイプのエストロゲン様化合物は、膜共役系や細胞増殖シグナル伝達経路を含めてエストロゲンシグナル伝達経路に特徴があるものと考えられる。

Research Products

• [Journal Article] Estrogen-like activity and dual roles in cell signaling of an Agaricus blazei Murrill mycelia-dikaryon extract (2012)
  • Author(s): Dong, S., Furutani, Y., Suto, Y., Furutani, M., Zhu, Y., Yoneyama, M., Kato, T., Itabe, H., Nishikawa, T., Tomimatsu, H., Tanaka, T., Kasanuki, H., Masaki, T., Kiyama, R. and Matsuoka, M.
  • Journal Title: Microbiol. Res Volume: 167 Pages: 231-237
  • DOI: DOI:10.1016/j.micres.2011.09.003
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Evaluation of cellular response to perfluorooctane sulfonate in human umbilical vein endothelial cells (2012)
  • Author(s): Liao, Y., Wang, J., Huang, Q.-s, Fang, C., Kiyama, R., Shen, H., Sijun Dong, S.
  • Journal Title: Toxicol.In Vitro Volume: 26 Pages: 421-428
  • DOI: 10.1016/j.tiv.2012.01.011
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Estrogenic activity of bio-degradation products of C-heavy oil revealed by gene expression profiling using an oligo-DNA microarray system (2012)
  • Author(s): Zhu, Y., Kitamura, K., Maruyama, M., Higashihara, T., Kiyama, R.
  • Journal Title: Environ.Pollution Volume: (印刷中)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Effects of BIG1 and KANK1 on cell polarity and directed migration during wound healing (2011)
  • Author(s): Li, C.-C., Kuo, J.-C., Waterman, C. M., Kiyama, R., Moss, J. and Vaughan, M.
  • Journal Title: Proc. Natl. Acad. Sci. USA Volume: 108 Pages: 19228-19233
  • DOI: DOI:10.1073/pnas.1117011108
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Application of Fluolid-Orange-labeled probes for DNA microarray and immunological assays (2011)
  • Author(s): Zhu, Y., Ogaeri, O., Suzuki, J.-i., Dong, S., Aoyagi, T., Mizuki, K., Takasugi, M., Isobe, S.-i. and Kiyama, R.
  • Journal Title: Biotechnol. Letts Volume: 33 Pages: 1759-1766
  • DOI: DOI:10.1007/s10529-011-0646-0
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A conserved regulatory element in the mammalian beta-globin promoters (2011)
  • Author(s): Kiyama, R., Wada-Kiyama, Y.
  • Journal Title: J.Mol.Evol. Volume: 73 Pages: 101-108
  • DOI: 10.1007/s00239-011-9459-y
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Actin dynamics in the sexually dimorphic nucleus of the rat preoptic area during the critical period (2012)
  • Author(s): Y. Wada-Kiyama, C. Suzuki, T. Hamada, R. Kiyama, Y. Sakuma
  • Organizer: 第89回日本生理学会大会
  • Place of Presentation: 長野県松本文化会館
  • Year and Date: 2012-03-31
• [Presentation] ジャトロファ精製油および搾りかすの生理活性評価 (2012)
  • Author(s): 朱耘、木山亮一
  • Organizer: 第11回産総研・産技連LS-BT合同研究発表会
  • Place of Presentation: 茨城県産総研共用講堂
  • Year and Date: 2012-01-31
• [Presentation] 新規蛍光物質Fluolidを用いた多重染色法によるヒト腎臓癌の病理診断法の開発 (2012)
  • Author(s): Dilibaier Wuxiuer、魚返拓利、朱耘、鈴木順一朗、青柳貞一郎、礒部信一郎、木山亮一
  • Organizer: 第11回産総研・産技連LS-BT合同研究発表会
  • Place of Presentation: 茨城県産総研共用講堂
  • Year and Date: 2012-01-31
• [Presentation] テーラーメイド医療用診断機器(DNAチップ):DNAチップ<開発ガイドライン> (2012)
  • Author(s): 木山亮一
  • Organizer: 次世代医療機器開発ガイドライン・評価指標セミナー
  • Place of Presentation: 東京都日本教育会館
  • Year and Date: 2012-01-20
• [Presentation] Signaling of estrogen to actin dynamics via cofilin controls sexually dimorophic formation of the rat preoptic area (2011)
  • Author(s): Y. Wada-Kiyama, C. Suzuki, T. Hamada, R. Kiyama, Y. Sakuma
  • Organizer: 第34回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 神奈川県パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2011-12-16
• [Presentation] DNAマイクロアレイアッセイを用いた重油微生物分解産物のエストロゲン活性の評価 (2011)
  • Author(s): 朱耘、北村恵子、丸山明彦、東原孝規、木山亮一
  • Organizer: 第34回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 神奈川県パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2011-12-16
• [Presentation] 新規蛍光色素Fluolidを用いた多重染色法によるヒト腎臓癌の病理診断法の開発 (2011)
  • Author(s): Dilibaier Wuxiuer、魚返拓利、朱耘、鈴木順一朗、青柳貞一郎、礒部信一郎、木山亮一
  • Organizer: 第34回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 神奈川県パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2011-12-13
• [Presentation] オミックス解析による天然・人工化合物のエストロゲン活性評価 (2011)
  • Author(s): 木山亮一
  • Organizer: 第29回内分泌代謝学サマーセミナー
  • Place of Presentation: 宮城県艮陵会館
  • Year and Date: 2011-07-07