2011 Fiscal Year Annual Research Report
新規な濾胞樹状細胞株を用いる抗体の親和性成熟機構の解明とその応用
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21360405
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| Research Institution | Okayama University |
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Principal Investigator |
大森 齊 岡山大学, 大学院・自然科学研究科, 教授 (70116440)
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| Keywords | 抗体 / 体細胞高頻度突然変異 / アポトーシス / 胚中心 / 親和性成熟 / 濾胞樹状細胞 / IL-21 / AID |
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| Research Abstract |
濾胞樹状細胞(FDC)の細胞株FL-Yを用いてin vitro B細胞選択系を構築し、親和性成熟の基本的機構である胚中心B細胞の変異と選択の機構を解析した。さらにニワトリB細胞株DT40を用いてAIDによる変異導入機能について重要な新事実を発見した。概要は以下の3点である。
1)FDC、T細胞、B細胞の相互作用によるB細胞の選択機構;
T細胞由来のIL-21単独ではB細胞の生存は促進されるが、FL-Y由来の低分子可溶性因子プロスタグランジンE2がB細胞にIL-21と同時に作用すると細胞死が誘導されることを見いだした。
この細胞死(アポトーシス)にはBimとそれの誘導に関与する転写因子Foxo1の発現促進が重要であることを明らかにした。
2)IL-34依存性新規単球系細胞FDMCによる、B細胞の増殖促進とセントロブラストへの分化誘導機構の発見;
我々は、FL-Y細胞と共培養により脾臓中のc-kit陽性前駆細胞から分化する新規な骨髄系細胞FDMCが、B細胞のセントロブラストへの分化,増殖を促進することを見いだした。また、FDMCの分化にはFL-Y由来のサイトカインIL-34が必須であることを見いだした。
3)DT40細胞を用いる抗体遺伝子への変異導入機構の解析;
DT40の変異株DT40-ASFではAIDに依存する高頻度突然変異が全く入らないことを見出し、この変異株で欠損している遺伝子の解析から、splicing factor SRSF1のsplice variantであるSRSF1-3が、AIDの機能発現に必要であることを発見した。
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