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2011 Fiscal Year Annual Research Report

ビタミンD水酸化酵素の立体構造に基づく機能改変と阻害剤の設計

Research Project

Project/Area Number 21380067
Research InstitutionToyama Prefectural University

Principal Investigator

榊 利之  富山県立大学, 工学部, 教授 (70293909)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 杉本 宏  理化学研究所, 城研, 研究員 (90344043)
橘高 敦史  帝京大学, 薬学部, 教授 (00214833)
KeywordsビタミンD / シトクロムP450 / 癌 / 骨粗鬆症
Research Abstract

新規ビタミンD誘導体合成と生物活性の評価
CD環がcis配置の14-epi-1α,25(OH)_2D_3は、[1,7]-シグマトロピー転位により、より安定なプレ型に熱的平衡が偏っている。ビタミンD受容体(VDR)への親和性は低くなるが、CYP24A1による代謝を受けにくくなる。プレ型ビタミンDの生理活性を純粋に調べるため、[1,7]-シグマトロピー転位の起こり得ない19位メチル基を除去した化合物を合成した。この化合物の誘導体を種々、合成したところ、強い転写活性を示すものが見出された。プレ型構造を持つ限り、この結果は説明できないことから、トリエン構造への異性化が示唆された。HPLCで精査したところ、予想通り6,7-cis結合(19-norprevitamin D_3)から6,7-trans結合(14-epi-19-nortachysterol)へと構造変化した化合物の単離に成功した。そこで14-epi-19-nortachysterolを直接化学合成し、その異性化体の構造を確定するとともに、生物活性を評価した。14-epi-19-nortachysterolの2位メチル体(2α体と2β体)を取得し、VDR結合能を調べたところ、2位エキソメチレン置換体では天然の活性型ビタミンD_3の83%という高い親和性を示した。また、2位メチル基の立体化学も大きく影響することがわかった。ヒトVDRのリガンド結合領域(LBD)との共結晶X線構造解析を行ったところ、C7,8-s-transとC5,6-s-trans配置をとり、2位メチル基がある場合にはその立体化学に関わらず、2つの単結合がs-trans配置をとることがわかった。活性型ビタミンD_3のVDR共結晶構造とA環部および側鎖部は位置的によい一致を見せており、1α,3β,25位の水酸基はほぼ同じ位置を占めた。今後、細胞増殖抑制作用およびCYP24A1による代謝を調べる予定である。

  • Research Products

    (23 results)

All 2012 2011

All Journal Article (9 results) (of which Peer Reviewed: 8 results) Presentation (13 results) Book (1 results)

  • [Journal Article] The roles of cytochrome p450 enzymes in prostate cancer development and treatment2012

    • Author(s)
      Chen TC, Sakaki T, Yamamoto K, Kittaka A
    • Journal Title

      Anticancer Res

      Volume: 32 Pages: 291-298

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] C15-Functionalized 16-Ene-1α,25-dihydroxyvitamin D_3 is a New Vitamin D Analog with Unique Biological Properties2012

    • Author(s)
      Kumagai G, Kittaka A., 他10名
    • Journal Title

      Anticancer Res

      Volume: 32 Pages: 311-318

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] The Difference between 14-Epi-previtamin D_3 and 14-Epi-19-norprevitamin D_3 : Their Synthesis and Binding Affinity for Human VDR2012

    • Author(s)
      Sawada D, Kittaka A., 他6名
    • Journal Title

      Anticancer Res

      Volume: 32 Pages: 319-326

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Mechanism of the Anti-proliferative Action of 25-Hydroxy-19-nor-vitamin D3 in Human Prostate CellsVD_3 action2011

    • Author(s)
      Munetsuna E., Kittaka A, Sakaki T.(他8名)
    • Journal Title

      J Mol Endocrinol

      Volume: 47 Pages: 209-218

  • [Journal Article] Substitution at carbon 2 of 19-nor-1α,25-dihydroxyvitamin D_3 with 3-hydroxypropyl group generates an analog with enhanced chemotherapeutic potency in PC-3 prostate cancer cells2011

    • Author(s)
      Iglesias-Gato D, Kittaka A, Sakaki T, 他8名
    • Journal Title

      J.Steroid.Mol.Biol.

      Volume: 127 Pages: 269-275

    • DOI

      10.1016/j.bbadis.2010.07.012

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Development of 14-epi-19-Nortachysterol and Its Unprecedented Binding Configuration for the Human Vitamin D Receptor2011

    • Author(s)
      Sawada D, Kittaka A., 他6名
    • Journal Title

      J.Am.Chem.Soc.

      Volume: 133 Pages: 7215-7221

    • DOI

      10.1021/ja201481j

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] New C15-Substituted Active Vitamin D_32011

    • Author(s)
      Shindo K, Kittaka A., 他12名
    • Journal Title

      Org.Lett.

      Volume: 13 Pages: 2852-2855

    • DOI

      10.1021/ol200828s

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Novel Vitamin D Analogs for Prostate Cancer Therapy2011

    • Author(s)
      Chen TC, Kittaka A
    • Journal Title

      Urology

      Volume: 32 Pages: Article ID301490

    • DOI

      10.5402/2011/301490

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] 19-Nor-2α-(3-hydroxypropyl)-1α,25-dihydroxyvitamin D_3 (MART-10) is a Potent Cell Growth Regulator with Enhanced Chem otherapeutic Potency in Liver Cancer Cells2011

    • Author(s)
      Chiang KC, Kittaka A., 他7名
    • Journal Title

      Steroids

      Volume: 76 Pages: 1513-1519

    • DOI

      10.1016/j.steroids.2011.08.006

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 1α,4,25-トリヒドロキシビタミンD_3の合成とヒト水酸化酵素による代謝に関する研究2012

    • Author(s)
      澤田大介、榊利之、橘高敦史, 他5名
    • Organizer
      日本薬学会第132年会
    • Place of Presentation
      札幌
    • Year and Date
      20120328-20120331
  • [Presentation] 活性型ビタミンD_3誘導体の2α側鎖上の二級水酸基の効果と生物活性評価2012

    • Author(s)
      高野真史、榊利之、橘高敦史, 他11名
    • Organizer
      日本薬学会第132年会
    • Place of Presentation
      札幌
    • Year and Date
      20120328-20120331
  • [Presentation] 長鎖アルキル基を持つノンセコステロイド型VDRリガンドの創製2012

    • Author(s)
      倉島恵愛、橘高敦史, 他4名
    • Organizer
      日本薬学会第132年会
    • Place of Presentation
      札幌
    • Year and Date
      20120328-20120331
  • [Presentation] New Skeleton in Vitamin D Family : 14-epi-19-Nortachysterol and Its Unprecedented Binding Configuration for the Human Vitamin D Receptor2011

    • Author(s)
      Sawada D, Kittaka A, 他6名
    • Organizer
      8th AFMC International Medicinal Chemistry Symposium (AIMECS 2011)
    • Place of Presentation
      Tokyo
    • Year and Date
      20111129-20111202
  • [Presentation] 14-epi-19-Nortachysterol類の合成と受容体結合様式の解明2011

    • Author(s)
      澤田大介、橘高敦史, 他5名
    • Organizer
      第37回反応と合成の進歩シンポジウム
    • Place of Presentation
      徳島
    • Year and Date
      20111107-20111108
  • [Presentation] ヒト前立腺細胞における25-ヒドロキシビタミンDの細胞増殖抑制作用2011

    • Author(s)
      宗綱 栄二、榊利之, 他4名
    • Organizer
      第84回日本生化学会大会
    • Place of Presentation
      京都
    • Year and Date
      20110921-20110924
  • [Presentation] 2α位に置換基を有するビタミンD誘導体のヒト体内における代謝予測2011

    • Author(s)
      安田佳織、橘高敦史、榊利之, 他8名
    • Organizer
      日本ビタミン学会第63回大会
    • Place of Presentation
      広島
    • Year and Date
      20110604-20110605
  • [Presentation] ビタミンDによる細胞増殖抑制の作用機構2011

    • Author(s)
      宗綱栄二、榊利之, 他4名
    • Organizer
      日本ビタミン学会第63回大会
    • Place of Presentation
      広島
    • Year and Date
      20110604-20110605
  • [Presentation] 2α位にアゾール環側鎖を有する活性型ビタミンD_3の合成と生物活性評価2011

    • Author(s)
      松尾実紀、橘高敦史, 他11名
    • Organizer
      日本ダタミン学会第63回大会
    • Place of Presentation
      広島
    • Year and Date
      20110604-20110605
  • [Presentation] Synthesis of C15-Modified 16-ene-active vitamin D_3 analogs for the receptor-ligand interaction studies2011

    • Author(s)
      Kittaka A, 他11名
    • Organizer
      4th Symposium Vitamin D Analogs in Cancer Prevention and Therapy
    • Place of Presentation
      Homburg, Germany
    • Year and Date
      20110520-20110521
  • [Presentation] Evaluation and characterization of 14-epi-19-nortachysterol analogs from 14-epi-19-norprevitamin D_32011

    • Author(s)
      Sawada D, Kittaka A, 他6名
    • Organizer
      4th Symposium Vitamin D Analogs in Cancer Prevention and Therapy
    • Place of Presentation
      Homburg, Germany
    • Year and Date
      20110520-20110521
  • [Presentation] 活性型ビタミンD_3誘導体エルデカルシトール(ED-71)の代謝に関わる酵素の同定2011

    • Author(s)
      榊利之
    • Organizer
      第332回脂溶性ビタミン委員会
    • Year and Date
      2011-09-30
  • [Presentation] 14-エピ-19-ノルタキステロールの合成とVDRリガンド骨格としての可能性2011

    • Author(s)
      澤田大介、橘高敦史, 他5名
    • Organizer
      第332回脂溶性ビタミン委員会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2011-09-30
  • [Book] 薬学用語辞典2012

    • Author(s)
      橘高敦史
    • Total Pages
      535
    • Publisher
      東京化学同人

URL: 

Published: 2013-06-26  

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