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2011 Fiscal Year Final Research Report

Protein Engineering of vitamin D hydroxylases and design of their inhibitors based on their tertiary structure

Research Project

  • PDF
Project/Area Number 21380067
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

Allocation TypeSingle-year Grants
Section一般
Research Field Applied biochemistry
Research InstitutionToyama Prefectural University

Principal Investigator

SAKAKI Toshiyuki  富山県立大学, 工学部, 教授 (70293909)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) SUGIMOTO Hiroshi  理化学研究所, 城研, 研究員 (90344043)
KITTAKA Atsushi  帝京大学, 薬学部, 教授 (00214833)
Co-Investigator(Renkei-kenkyūsha) IKUSHIRO Shinichi  富山県立大学, 工学部, 准教授 (50244679)
Project Period (FY) 2009 – 2011
KeywordsビタミンD / シトクロムP450 / 癌 / 骨粗鬆症
Research Abstract

We have successfully generated a highly active actinomycete vitamin D hyroxylase to produce 3 hydroxylated forms of vitamin D which have potent biological activities based on its tertiary structure. In addition, we have successfully synthesized novel vitamin D analogues which show a potent anti-cancer activity and a remarkable metabolism-resistance in vivo.

  • Research Products

    (72 results)

All 2012 2011 2010 2009

All Journal Article (18 results) Presentation (50 results) Book (2 results) Patent(Industrial Property Rights) (2 results)

  • [Journal Article] The roles of cytochrome P450 enzymes in prostate cancer development and treatment2012

    • Author(s)
      Chen TC, Sakaki T, Yamamoto K, Kittaka A
    • Journal Title

      Anticancer Res

      Volume: 32 Pages: 291-298

  • [Journal Article] Bioconversion of vitamin D to its active form by bacterial or mammalian cytochrome P4502011

    • Author(s)
      Sakaki T, Sugimoto H, Hayashi K, Ikushiro S(他4名)
    • Journal Title

      Biochem. Biophys. Acta

      Volume: 1814 Pages: 249-256

  • [Journal Article] Mechanism of the Anti-proliferative Action of 25-Hydroxy-19-nor-vitamin D3 in Human Prostate CellsVD_3 action2011

    • Author(s)
      Munetsuna E., Kittaka A, Sakaki T.(他8名)
    • Journal Title

      J Mol Endocrinol

      Volume: 47 Pages: 209-218

  • [Journal Article] Substitution at carbon 2 of 19-nor-1a, 25-dihydroxyvitamin D_3 with 3-hydroxypropyl group generates an analog with enhanced chemotherapeutic potency in PC-3 prostate cancer cells2011

    • Author(s)
      Iglesias-Gato D, Zheng S, Flanagan J. N., Jiang L, Kittaka A, Sakaki T, (他5名)
    • Journal Title

      J. Steroid. Mol. Biol

      Volume: 127 Pages: 269-275

  • [Journal Article] Studies on Synthesis and Metabolism of 14-epi-2a-(3-Hydroxy propyl)-19-norvitamin D_3 and its 2a-isomer2010

    • Author(s)
      Kittaka A, Hara H, Yasuda K, Sakaki T(他6名)
    • Journal Title

      Heterocycles

      Volume: 82 Pages: 649-661

  • [Journal Article] Three-step hydroxylation of vitamin D_3 by a genetically engineered CYP105A12010

    • Author(s)
      Hayashi K, Sugimoto H, Kittaka A, Sakaki T(他6名)
    • Journal Title

      FEBS J

      Volume: 277 Pages: 3999-4009

  • [Journal Article] Synthesis of 2a-Substituted-14-epiprevitamin D_3 and Testing of Its Genomic Activity2010

    • Author(s)
      Sawada D, Tsukuda Y, Kittaka A, (他6名)
    • Journal Title

      J. Steroid Biochem. Mol. Biol

      Volume: 121 Pages: 20-24

  • [Journal Article] Synthesis of 2b-and 2a-Substituted-14-epi-previtamin D_3 and Their Genomic Activity2010

    • Author(s)
      Sawada D, Katayama T, Kittaka A, (他7名)
    • Journal Title

      Tetrahedron

      Volume: 66 Pages: 5407-5423

  • [Journal Article] Facile Synthesis of Stereoisomers of the Non-Secosteroidal Ligand LG190178 and their Evaluation Using the Mutant Vitamin D Receptor2010

    • Author(s)
      Demizu Y, Nakatsu A, Kittaka A(他7名)
    • Journal Title

      Lett. Org. Chem

      Volume: 8 Pages: 43-47

  • [Journal Article] CYP105A1二重変異体を発現する放線菌を用いた活性型ビタミンD_3の生産2010

    • Author(s)
      安田佳織、杉本宏、橘高敦史、榊利之(他6名)
    • Journal Title

      ビタミン誌

      Volume: 82 Pages: 649-661

  • [Journal Article] 14-epi-MART-10 and 14-epi-MART-11 with Antiproliferative and Cell Differentiation2009

    • Author(s)
      Kittaka A, Hara H, Takano M, Sakaki T(他13名)
    • Journal Title

      Anticancer Res

      Volume: 29 Pages: 3563-3569

  • [Journal Article] Evaluation of 19-nor-2a-(3-hydroxyl propyl)-1a, 25-dihydroxyvitamin D_3 As a Therapeutic Agent for Androgendependent Prostate Cance2009

    • Author(s)
      Flanagan JN, Zheng S, Kittaka A, Sakaki T, (他10名)
    • Journal Title

      Anticancer Res

      Volume: 29 Pages: 3547-3553

  • [Journal Article] The aryl hydrocarbon receptor activator benzo[a] pyrene enhances vitamin D_3 catabolism in macrophages2009

    • Author(s)
      Matsunawa M, Amano Y, Endo K, Sakaki T, (他3名)
    • Journal Title

      Toxicological Sciences

      Volume: 109 Pages: 50-58

  • [Journal Article] Metabolism of 1E, 25-dihydroxyvitamin D_2 by human CYP24A12009

    • Author(s)
      Urushino N, Yasuda K, Ikushiro S, Kamakura M, Ohta M, Sakaki T
    • Journal Title

      Biochem. Biophys. Res. Commun

      Volume: 384 Pages: 144-148

  • [Journal Article] Synthesis of 2a-Propoxy-1α, 25-dihydroxyvitamin D_3 and Comparison of Its Metabolism by Human CYP24A1 and Rat CYP24A12009

    • Author(s)
      Saito N, Suhara Y, Sakaki T, Kittaka A(他3名)
    • Journal Title

      Bioorganic & Medicinal Chemistry

      Volume: 19 Pages: 5640-5643

  • [Journal Article] Synthesis of a 1alpha-C-Methyl Analogue of 25-Hydroxyvitamin D_3 : Interaction with a Mutant Vitamin D Receptor Arg274Leu2009

    • Author(s)
      Honzawa S, Takahashi N, Kittaka A, (他5名)
    • Journal Title

      Tetrahedron

      Volume: 65 Pages: 7135-7145

  • [Journal Article] Synthesis of 2α-substituted-14-epiprevitamin D_3 and its genomic activity2009

    • Author(s)
      Sawada D, Katayama T, Kittaka A, (他9名)
    • Journal Title

      Bioorg. Med. Chem. Lett

      Volume: 19 Pages: 5397-5400

  • [Journal Article] Synthesis and Biological Evaluation of 4-Substituted Vitamin D and 14-Epi-Previtamin D Analogs2009

    • Author(s)
      Sawada D, Yuya Tsukuda, Kittaka A.(他5名)
    • Journal Title

      Chem. Pharm. Bull

      Volume: 57 Pages: 1431-1433

  • [Presentation] 1a, 4, 25-トリヒドロキシビタミンD_3の合成とヒト水酸化酵素による代謝に関する研究2012

    • Author(s)
      澤田大介、榊利之、橘高敦史(他5名)
    • Organizer
      日本薬学会第132年会
    • Year and Date
      20120328-31
  • [Presentation] 活性型ビタミンD_3誘導体の2a側鎖上の二級水酸基の効果と生物活性評価2012

    • Author(s)
      高野真史、榊利之、橘高敦史(他11名)
    • Organizer
      日本薬学会第132年会
    • Year and Date
      20120328-31
  • [Presentation] 長鎖アルキル基を持つノンセコステロイド型VDRリガンドの創製2012

    • Author(s)
      倉島恵愛、橘高敦史(他4名)
    • Organizer
      日本薬学会第132年会
    • Year and Date
      20120328-31
  • [Presentation] New Skeleton in Vitamin D Family : 14-epi-19-Nortachysterol and Its Unprecedented Binding Configuration for the Human Vitamin D Receptor2011

    • Author(s)
      Sawada D, Kittaka A(他6名)
    • Organizer
      8th AFMC International Medicinal Chemistry Symposium
    • Year and Date
      20111129-1202
  • [Presentation] 1a, 4, 25-トリヒドロキシビタミンD_3の合成とヒト水酸化酵素による代謝に関する研究2011

    • Author(s)
      澤田大介、橘高敦史(他5名)
    • Organizer
      第37回反応と合成の進歩シンポジウム
    • Year and Date
      20111107-08
  • [Presentation] ヒト前立腺細胞における25-ヒドロキシビタミンDの細胞増殖抑制作用2011

    • Author(s)
      宗綱栄二、榊利之(他4名)
    • Organizer
      第84回日本生化学会大会
    • Year and Date
      20110921-24
  • [Presentation] 2α位に置換基を有するビタミンD誘導体のヒト体内における代謝予測2011

    • Author(s)
      安田佳織、生城真一、鎌倉昌樹、高野真史、齋藤望、橘高敦史、太田美穂、榊利之
    • Organizer
      日本ビタミン学会第63回大会
    • Year and Date
      20110604-05
  • [Presentation] ビタミンDによる細胞増殖抑制の作用機構2011

    • Author(s)
      宗綱栄二、河南理恵、太田美穂、安田佳織、生城真一、榊利之
    • Organizer
      日本ビタミン学会第63回大会
    • Year and Date
      20110604-05
  • [Presentation] 2a位にアゾール環側鎖を有する活性型ビタミンD_3の合成と生物活性評価2011

    • Author(s)
      松尾実紀、橘高敦史(他11名)
    • Organizer
      日本ビタミン学会第63回大会
    • Year and Date
      20110604-05
  • [Presentation] Synthesis of C15-Modified 16-ene-active vitamin D_3 analogs for the receptor-ligand interaction studies2011

    • Author(s)
      Kittaka A(他11名)
    • Organizer
      4th Symposium Vitamin D Analogs in Cancer Prevention and Therapy
    • Year and Date
      20110520-21
  • [Presentation] Evaluation and characterization of 14-epi-19-nortachysterol analogs from 14-epi-19-norprevitamin D_32011

    • Author(s)
      Sawada D, Kittaka A(他6名)
    • Organizer
      4th Symposium Vitamin D Analogs in Can cer Prevention and Therapy
    • Year and Date
      20110520-21
  • [Presentation] 新規15β-ヒドロキシ活性型ビタミンD_3誘導体の合成と生物活性評価2011

    • Author(s)
      熊谷剛, 澤田大介, 橘高敦史(他8名)
    • Organizer
      日本薬学会第131年会
    • Year and Date
      20110329-31
  • [Presentation] 2a側鎖上にアゾール環を有する活性型ビタミンD_3誘導体の合成と生物活性評価2011

    • Author(s)
      松尾実紀, 長谷川麻美, 橘高敦史(他3名)
    • Organizer
      日本薬学会第131年会
    • Year and Date
      20110329-31
  • [Presentation] hCYP24A1代謝抵抗性活性型ビタミンD_3誘導体の合成とATRA耐性APL細胞への活性評価2011

    • Author(s)
      高野真史, 榊利之, 橘高敦史(他11名)
    • Organizer
      日本薬学会第131年会
    • Year and Date
      20110329-31
  • [Presentation] 活性型ビタミンD_3誘導体エルデカルシトール(ED-71)の代謝に関わる酵素の同定2011

    • Author(s)
      榊利之
    • Organizer
      第332回脂溶性ビタミン委員会
    • Year and Date
      2011-09-30
  • [Presentation] 14-エピ-19-ノルタキステロールの合成とVDRリガンド骨格としての可能性2011

    • Author(s)
      澤田大介、橘高敦史(他5名)
    • Organizer
      第332回脂溶性ビタミン委員会
    • Year and Date
      2011-09-30
  • [Presentation] Synthesis of a series of vitamin D an alogs as ligands for human vitamin D receptor : super agonists, antagonists, and studies on metabolism2010

    • Author(s)
      Atsushi Kittaka, Daisuke Sawada, Toshiyuki Sakaki(他11名)
    • Organizer
      環太平洋国際化学会議
    • Year and Date
      20101215-20
  • [Presentation] Synthesis of 2a-heteroaralkylvitamin D_3 analogs with potent biological activity2010

    • Author(s)
      Miki Matsuo, Asami Hasegawa, Atsushi Kittaka(他10名)
    • Organizer
      環太平洋国際化学会議
    • Year and Date
      20101215-20
  • [Presentation] Synthesis of 2a-heteroaralkylvitamin D_3 analogs with potent biological activity2010

    • Author(s)
      Go Kumagai, Daisuke Sawada, Atsushi Kittaka(他11名)
    • Organizer
      環太平洋国際化学会議
    • Year and Date
      20101215-20
  • [Presentation] Synthesis of new C15-substituted 16-ene-1a, 25-dihydroxyvitamin D_32010

    • Author(s)
      Go Kumagai, Daisuke Sawada, Atsushi Kittaka(他11名)
    • Organizer
      環太平洋国際化学会議
    • Year and Date
      20101215-20
  • [Presentation] 改変型シトクロムP450を発現する放線菌を用いた活性型ビタミンDの生産2010

    • Author(s)
      榊利之
    • Organizer
      第33回日本分子生物学会年会・第83回日本生化学会大会合同大会
    • Year and Date
      20101207-10
  • [Presentation] CYP105A1二重変異体によるビタミンD_3の代謝とその反応機構2010

    • Author(s)
      安田佳織、杉本宏、橘高敦史、榊利之(他5名)
    • Organizer
      第33回日本分子生物学会年会・第83回日本生化学会大会合同大会
    • Year and Date
      20101207-10
  • [Presentation] レチノイン酸耐性ヒト前骨髄球性白血病細胞の分化誘導におけるCYP24A1抵抗性新規ビタミンD誘導体の有用性2010

    • Author(s)
      松本直樹、榊利之、橘高敦史(他3名)
    • Organizer
      第33回日本分子生物学会年会・第83回日本生化学会大会合同大会
    • Year and Date
      20101207-10
  • [Presentation] ヒト前立腺細胞における25-hydroxy-19-nor vitamin D_3の作用機構2010

    • Author(s)
      宗綱栄二, 橘高敦史, 榊利之(他7名)
    • Organizer
      第33回日本分子生物学会年会・第83回日本生化学会大会合同大会
    • Year and Date
      20101207-10
  • [Presentation] 新規15位置換活性型ビタミンD_3の合成とビタミンD受容体との相互作用2010

    • Author(s)
      新藤香菜子、熊谷剛、橘高敦史(他10名)
    • Organizer
      第36回反応と合成の進歩シンポジウム
    • Year and Date
      20101101-02
  • [Presentation] α-ヘテロアラルキル活性型ビタミンD_3誘導体の合成と生物活性2010

    • Author(s)
      松尾実紀, 長谷川麻美、橘高敦史(他11名)
    • Organizer
      第29回メディシナルケミストリーシンポジウム
    • Year and Date
      20101101-02
  • [Presentation] Synthesis of vitamin D analogs as ligands for mutant human vitamin D receptor(Arg274Leu)2010

    • Author(s)
      Shinobu Honzawa, Naoyuki Takahashi, Atsushi Kittaka(他5名)
    • Organizer
      240th American Chemical Society
    • Year and Date
      20100822-26
  • [Presentation] 2a位に2-(1H-テトラゾール-1-イル)エチル基及び2-(2H-テトラゾール-2-イル)エチル基を有する活性型ビタミンD_3の合成と生物活性評価2010

    • Author(s)
      澤田大介, 佃勇也, 橘高敦史(他6名)
    • Organizer
      日本ビタミン学会第62回大会
    • Year and Date
      20100611-12
  • [Presentation] 新規15位置換活性型ビタミンD_3の合成研究2010

    • Author(s)
      熊谷剛, 澤田大介, 橘高敦史(他11名)
    • Organizer
      日本ビタミン学会第62回大会
    • Year and Date
      20100611-12
  • [Presentation] ビタミンDによる細胞増殖抑制の作用機構2010

    • Author(s)
      宗綱栄二、生城真一、榊利之(他6名)
    • Organizer
      日本ビタミン学会第62回大会
    • Year and Date
      20100611-12
  • [Presentation] Synthesis of Novel C15-Substituted Active Vitamin D_3 Analogs with 16-Ene CD-Ring2010

    • Author(s)
      Go Kumagai, Kanako Shindo, Atsushi Kittaka(他9名)
    • Organizer
      第21回日仏医薬精密化学会議
    • Year and Date
      20100509-12
  • [Presentation] Synthesis of 2a-[2-(T etrazolyl) ethyl]-1a, 25-dihydroxy Vita min D_32010

    • Author(s)
      Miki Matsuo, Asami Hasegawa, Atsushi Kittaka(他10名)
    • Organizer
      第21回日仏医薬精密化学会議
    • Year and Date
      20100509-12
  • [Presentation] 新規2a-[2-(テトラゾール-1-イル)エチル]活性型ビタミンD_3の合成2010

    • Author(s)
      松尾実紀、橘高敦史(他11名)
    • Organizer
      日本薬学会第130年会
    • Year and Date
      20100328-30
  • [Presentation] 新規16-エン-1a, 15a, 25-トリヒドロキシビタミンD_3の合成研究2010

    • Author(s)
      熊谷剛、高野真史、澤田大介、齋藤博、竹之内一弥、橘高敦史
    • Organizer
      日本薬学会第130年会
    • Year and Date
      20100328-30
  • [Presentation] 14-エピ-19-ノルタキステロール誘導体の合成と活性評価2010

    • Author(s)
      澤田大介、橘高敦史(他7名)
    • Organizer
      日本薬学会第130年会
    • Year and Date
      20100328-30
  • [Presentation] Evaluation of 14-epi-19-nortachysterol analogs from 14-epi-19-norprevitamin D_32010

    • Author(s)
      Daisuke Sawada, Yuya Tsukuda, Atsushi Kittaka(他9名)
    • Organizer
      環太平洋国際化学会議
    • Year and Date
      2010-12-15
  • [Presentation] α側鎖上にトリアゾール環を有する活性型ビタミンD_3誘導体の合成2010

    • Author(s)
      松尾実紀、高野真史、橘高敦史(他9名)
    • Organizer
      第54回日本薬学会関東支部大会
    • Year and Date
      2010-10-02
  • [Presentation] 新規15位置換活性型ビタミンD_3の合成とビタミンD受容体との相互作用2010

    • Author(s)
      熊谷剛、澤田大介、橘高敦史(他9名)
    • Organizer
      第54回日本薬学会関東支部大会
    • Year and Date
      2010-10-02
  • [Presentation] 変異VDR(Arg274Leu)に対するセコステロイドリガンドの設計と合成2010

    • Author(s)
      本澤忍、高橋尚志, 橘高敦史、榊利之(他14名)
    • Organizer
      第329回脂溶性ビタミン総合研究委員会
    • Year and Date
      2010-09-26
  • [Presentation] 25-ヒドロキシビタミンD_3による細胞増殖抑制の作用メカニズム2010

    • Author(s)
      榊利之
    • Organizer
      第328回脂溶性ビタミン総合研究委員会
    • Year and Date
      2010-07-12
  • [Presentation] PPROTEIN ENGINEE RING OF VITAMIN D HYDROXYLASES2010

    • Author(s)
      Toshiyuki Sakaki
    • Organizer
      The 5^<th> International Conference GPBNM2010
    • Year and Date
      2010-06-04
  • [Presentation] ヒト前立腺由来細胞における25-hydroxyvitaminD3の代謝と細胞増殖抑制作用2009

    • Author(s)
      宗綱栄二, 池田進ノ介, 河南理恵, 中林佐知栄, 太田美穂・鎌倉昌樹, 生城真一, 榊利之
    • Organizer
      第82回日本生化学会大会
    • Year and Date
      20091021-24
  • [Presentation] ビタミンDを代謝するシトクロムP450の構造と機能および医療への応用2009

    • Author(s)
      榊利之
    • Organizer
      第82回日本生化学会大会
    • Year and Date
      20091021-24
  • [Presentation] Mechanism of inhibition of cell proliferation by vitamin D32009

    • Author(s)
      Sakaki T
    • Organizer
      第2回博多シンポジウム
    • Year and Date
      20091009-10
  • [Presentation] Novel C15-Substituted Active Vitamin D_3 Analogs : Design, Synthesis and Biological Activity2009

    • Author(s)
      K Shindo, M Takano, G Kumagai, N Saito, H Saito, K Takagi, S Kakuda, M Takimoto-Kamimura, K Takenouchi, S Ishizuka, D Sawada and A Kittaka
    • Organizer
      14th Vitamin D Workshop
    • Year and Date
      20091004-08
  • [Presentation] Synthesis and Preliminary Biological Eveluation of New 14-Epi-Previtamin D_3 and Its 19-Nor-Analogs with 2-Modification2009

    • Author(s)
      D Sawada, Y, A Kittaka(他10名)
    • Organizer
      14th Vitamin D Workshop
    • Year and Date
      20091004-08
  • [Presentation] Construction of a highlyactive vitamin D hydroxylase based on crystal structure of CYP105A1 and its application to production of 1α, 25-dihydroxyvitamin D_32009

    • Author(s)
      Sakaki T
    • Organizer
      第16回シトクロムP450国際会議
    • Year and Date
      20090621-02
  • [Presentation] CYP105A1二重変異体を発現する放線菌を用いた活性型ビタミンD_3の生産2009

    • Author(s)
      林恵子, 安田佳織, 生城真一, 鎌倉昌樹, 城宜嗣, 太田美穂, 榊利之
    • Organizer
      日本ビタミン学会第61回大会
    • Year and Date
      20090530-31
  • [Presentation] ヒトおよびラット由来CYP24A1による1α, 25-ジヒドロキシビタミンD_2の代謝2009

    • Author(s)
      漆野奈穂子, 安田佳織, 生城真一, 鎌倉昌樹, 太田美穂, 榊利之
    • Organizer
      日本ビタミン学会第61回大会
    • Year and Date
      20090530-31
  • [Presentation] 活性型ビタミンD_3誘導体における核内受容体Water Channelの維持と生物活性2009

    • Author(s)
      高野真史, 澤田大介, 林恵子, 生城真一, 榊利之, 橘高敦司(他7名)
    • Organizer
      日本ビタミン学会第61回大会
    • Year and Date
      20090530-31
  • [Book] 薬学用語辞典2012

    • Author(s)
      橘高敦史
    • Publisher
      化学同人
  • [Book] ビタミン総合事典2010

    • Author(s)
      榊利之、橘高敦史(他158名)
    • Total Pages
      624
    • Publisher
      朝倉書店
  • [Patent(Industrial Property Rights)] 25ヒドロキシビタミンD2の製造方法2012

    • Inventor(s)
      榊利之、生城真一、安田佳織
    • Industrial Property Rights Holder
      富山県
    • Industrial Property Number
      特許、2012-030126
    • Filing Date
      2012-02-15
  • [Patent(Industrial Property Rights)] 1a, 25, 26-トリヒドロキシビタミンDの製造方法2009

    • Inventor(s)
      榊利之、生城真一、安田佳織
    • Industrial Property Rights Holder
      富山県
    • Industrial Property Number
      特許、2009-14432
    • Filing Date
      2009-06-17

URL: 

Published: 2013-07-31  

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