• Search Research Projects
  • Search Researchers
  • How to Use
  1. Back to project page

2009 Fiscal Year Annual Research Report

終末糖化産物の受容体(RAGE)を標的とする糖尿病合併症の予防・治療薬の探索

Research Project

Project/Area Number 21390013
Research InstitutionOsaka University of Pharmaceutical Sciences

Principal Investigator

小林 祐次  Osaka University of Pharmaceutical Sciences, 薬学部, 客員教授 (20127228)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 山田 剛司  大阪薬科大学, 薬学部, 講師 (20278592)
西村 光広  大阪薬科大学, 薬学部, ポスト・ドクター (40510285)
Keywords最終糖化産物 / AGE / RAGE / 合理的薬物設計 / 糖尿病血管合併症 / リガンド / レセプター / 糖尿病
Research Abstract

AGEがRAGEに結合することで種々の細胞現象が誘導されることが見出され、AGE-RAGE相互作用によるシグナル伝達を阻害する物質を見出せれば、糖尿病血管合併症の予防・治療薬に成る得ると考え、その阻害剤の探索を行ってきた。リガンドーレセプターの相互作用に関する研究はリガンドに関する知見から始めるのが一般的であるが、リガンドが同定されていないこのAGE-RAGE系では事情が大きく異なっている。我々はレセプターの構造よりアプローチする戦略をとり、まずRAGEのAGE結合部位を含むと考えられるドメイン(vRAGEと名付けた)の構造をNMRにより決定した。この構造情報を用いてコンピュータ上でのバーチャルスクリーニングにより、特異的にRAGEに結合することが期待される候補物質約100種を抽出した。その化合物に対しELISA実験を行い、糖化アルブミンと競合的に結合するものを4種見出した。それらはAGEがRAGEに結合することにより惹き起こされる細胞内シグナルの一つである転写因子NF-□Bの活性化を阻害する活性を細胞レベルで示した。これら化合物の誘導体の化学合成を行い、合成した誘導体についてそれぞれBiacore測定や,NF-□Bの活性化阻害を指標としたレポーターアッセイを行うとともに、合成過程にフィードバックすることにより活性の高いものを見出す努力を重ねた。活性の高いものについてレセプターとの結合を種々の物理化学的手法を用いて熱力学的な解析を行っている。得られた情報を用いて結合部位の同定、結合様式の解析、並びに、in vivo, in vitroにおける生物活性を解析し、リード化合物の最適化を行っている。

  • Research Products

    (3 results)

All 2010 2009

All Presentation (3 results)

  • [Presentation] 立体構造に基づく終末糖化産物AGE受容体とリガンド間の相互作用解析2010

    • Author(s)
      藤田直子, 小林祐次, ほか
    • Organizer
      日本薬学会 第130回年会
    • Place of Presentation
      岡山
    • Year and Date
      2010-03-29
  • [Presentation] 構造情報に基づく合理的薬剤設計―RAGEアンタゴニスト薬の探索2009

    • Author(s)
      小林祐次, ほか
    • Organizer
      第19回日本メイラード学会
    • Place of Presentation
      金沢
    • Year and Date
      2009-11-20
  • [Presentation] 合理的薬物設計を目指したタンパク質の構造と相互作用解析2009

    • Author(s)
      小林祐次
    • Organizer
      ハイペップ研究所沖縄国際ワークショップ
    • Place of Presentation
      沖縄県うるま市
    • Year and Date
      2009-07-20

URL: 

Published: 2011-06-16   Modified: 2016-04-21  

Information User Guide FAQ News Terms of Use Attribution of KAKENHI

Powered by NII kakenhi