2009 Fiscal Year Annual Research Report
リゾ脂質受容体の新しい機能～プロトン感知性とその生体機能
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21390016
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| Research Institution | Gunma University |
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Principal Investigator |
岡島 史和 Gunma University, 生体調節研究所, 教授 (30142748)
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| Keywords | 細胞外pH / プロトン感知性受容体 / TDAG8 / リポポリサッカライド / cAMP / 炎症性サイトカイン / マクロファージ |
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| Research Abstract |
細胞外のpH変化は種々の細胞機能を変化させることが知られているが、そのメカニズムの詳細は不明である。リゾ脂質性シグナル分子G蛋白質共役受容体(GPCR)に属するOGR1受容体ファミリーには細胞外プロトン(pH)感知機構など従来のGPCRにはない新しい機能が存在することが我々を含む。国内外のグループで明らかにされてきた。そこで、本研究では細胞外pH変化によって機能変化が知られている炎症、血管、骨代謝を中心に、これらの機能制御におけるプロトン感知性受容体の役割とその作用機構に関して解析する。本年は炎症応答におけるプロトン感知性受容体の役割を中心に解析した。(1)マウスマクロファージにリポポリサッカライド(LPs)(TLR4アゴニスト)を作用させるとTNF-α、IL-6産生が増加するが、この応答は細胞外pH低下によって抑制される。これらの細胞ではプロトン感知性受容体の中ではTDAG8、OGR1が多く発現している。そこで、TDAG8、OGR1受容体欠損マウス由来の細胞で同様の実験を行ったところ、細胞外pH低下による応答抑制はTDAG8欠損マウス由来のマクロファージでは作用が抑制されたが、OGR1欠損マウス由来の細胞では影響がなかった。(2)TDAG8の過剰発現細胞を用いた解析では細胞外pH低下はGsを介し、アデニル酸シクラーゼ/cAMP系を活性化する。そこで、cAMP誘導体、cAMPホスホジエステラーゼ阻害薬、アデニル酸シクラーゼを活性化するアゴニスト(プロスタグランジン、β-アドレナリンアゴニストなど)などでも同様にサイトカイン産生が抑制されるかどうかを調べたところ、cAMP増加がこの抑制作用を仲介していることが判明した。(3)Gsαに対するsiRNA、プロテインキナーゼA(PKA)阻害薬H89でも作用が抑制された。これらの結果から、細胞外pH低下による炎症性サイトカイン産生抑制はTDAG8/Gs/cAMP/PKAを介していると推定された。
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Research Products
(23 results)
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[Journal Article] Mechanism and role of high-density lipoprotein-induced activation of AMP-activated protein kinase in endothelial cells.2010
Author(s)
Kimura T, Tomura H, Sato K, Ito M, Matsuoka I, Im DS, Kuwabara A, Mogi C, Itoh H, Kurose H, Murakami M, Okajima F.
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Journal Title
J Biol Chem 285
Pages: 4387-4397
Peer Reviewed
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[Journal Article] Each one of certain histidine residues in G-protein-coupled receptor GPR4 is critical for extracellular proton-induced stimulation of multiple G-protein-signaling pathways2010
Author(s)
Liu JP, Nakakura T, Tomura H, Tobo M, Mogi C, Wang JQ, He XD, Takano M, Damirin A, Komachi M, Sato K, Okajima F.
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Journal Title
Peer Reviewed
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[Journal Article] LPA_1_receptors mediate stimulation, whereas LPA_2 receptors mediate inhibition, of migration of pancreatic cancer cells in response to lysophosphatidic acid and malignant ascites.2009
Author(s)
Komachi M, Tomura H, Malchinkhuu E, Tobo M, Mogi C, Yamada T, Kimura T, Kuwabara A, Ohta H, Im DS, Kurose H, Takeyoshi I, Sato K, Okajima F
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Journal Title
Carcinogenesis 30
Pages: 457-465
Peer Reviewed
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[Journal Article] Involvement of Proton-Sensing TDAG8 in Extracellular Acidification-Induced Inhibition of Pro-Inflammatory Cytokine Production In Peritoneal Macrophages.2009
Author(s)
Mogi C, Tobo M, Tomura H, Murata N, He XD, Sato K, Kimura T, Ishizuka T, Sasaki T, Sato T, Kihara Y, Ishii S, Harada A, Okajima F
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Journal Title
J Immunol 182
Pages: 3243-3251
Peer Reviewed
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[Journal Article]2009
Author(s)
岡島史和
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Journal Title
標準医療薬学-薬理学(第11章)内分泌・代謝(編集 辻本豪三、小池勝夫)(医学書院)
Pages: 316-350
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