2010 Fiscal Year Annual Research Report
リゾ脂質受容体の新しい機能～プロトン感知性とその生体機能
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21390016
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| Research Institution | Gunma University |
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Principal Investigator |
岡島 史和 群馬大学, 生体調節研究所, 教授 (30142748)
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| Keywords | 細胞外pH / プロトン感知性受容体 / TDAG8 / OGR1 / COX-2 / 炎症性サイトカイン / マクロファージ / 骨密度 |
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| Research Abstract |
細外のpH変化は種々の細胞機能を変化させることが知られているが、そのメカニズムの詳細は不明である。リゾ脂質性シグナル分子G蛋白質共役受容体(GPCR)に属するOGR1受容体ファミリーには細胞外プロトン(pH)感知機構など従来のGPCRにはない新しい機能が存在することが我々を含む国内外のグループで明らかにされてきた。そこで、本研究では細胞外pH変化によって機能変化が知られている炎症、血管、骨代謝を中心に、これらの機能制御におけるプロトン感知性受容体の役割とその作用機構に関して解析した。その結果(1)マクロファージではTLR4アゴニストによるTNF-a、IL-6産生は細胞外pH低下によって抑制されるが、TDAG8、OGR1受容体欠損マウス由来の細胞を用いた解析により、その抑制作用にはTDAG8の関与が示唆された。しかし、TDAG8欠損マウス由来のマクロファージでも依然とじて細胞外pH低下によって有意な抑制作用がある。この抑制機構を解析したところ、PI3キナーゼの阻害薬であるワートマンニンで遮断されることから、PI3キナーゼがTDAG-8非依存性の応答に関与していることが示唆された。その詳細は今後の課題である。(2)動脈硬化巣では酸性pH状態にあり、また、リゾホスファチジン酸(LPA)などの脂質メディエーターが蓄積していることが知られている。血管平滑筋細胞にはOGR1が発現しており、OGR1とLPA受容体のクロストーク機構を調べた。その結果、酸性pH、LPAはそれぞれOGR1、LPA1受容体を介してCOX-2発現、プロスタグランジン産生を亢進し、両方の刺激では相乗的にこれらの応答を促進した。(3)野生型ならびにOGR1欠損マウス長骨のpQCT解析より骨密度を測定した。その結果、OGR1欠損では骨密度の増加が観察された。今後、骨形態計測などで骨形成の促進なのか、骨分解の抑制なのかを明確にする必要がある。
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[Journal Article] Lysophosphatidic acid inhibits CCL5/RANTES production by blocking IRF-1-mediated gene transcription in human bronchial epithelial cells.2010
Author(s)
Matsuzaki S, Ishizuka T, Hisada T, Aoki H, Komachi M, Ichimonji I, Utsugi M, Ono A, Koga Y, Dobashi K, Kurose H, Tomura H, Mori M, Okajima F.
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Journal Title
J Immunol
Volume: 185
Pages: 4863-4872
Peer Reviewed
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