2012 Fiscal Year Annual Research Report
Ｐ－糖蛋白／ＣＹＰ３Ａヒト型マウスの創製とヒト薬物動態研究への有用性
| Project/Area Number |
21390040
|
|---|
| Research Institution | Chiba University |
|---|
Principal Investigator |
千葉 寛 千葉大学, 薬学研究科(研究院), 教授 (40159033)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
小林 カオル 千葉大学, 薬学研究科(研究院), 准教授 (30255864)
降幡 知巳 千葉大学, 薬学研究科(研究院), 助教 (80401008)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2009-04-01 – 2013-03-31
|
| Keywords | ヒトの薬物動態・代謝予測系 |
|---|
| Research Abstract |
ヒトCYP3A遺伝子クラスターを導入したCYP3A-HACマウス(CYP3A-HAC)のPXRをヒト化したマウス(hPXR/CYP3A-HAC)を作成し、PXRリガンド応答性を検討した。その結果hPXR/CYP3A-HAC肝におけるCYP3A4 mRNAはヒトPXRリガンドであるRIFにより増加したが、マウスPXRのリガンドであるPCNでは増加しなかった。さらに、hPXR/CYP3A-HAC肝ミクロソームにおけるトリアゾラム代謝活性（TZM）はRIFにより大きく上昇したが、PCNでは変化しなかった。一方、小腸におけるPXR応答性については、PXRをヒト化していないCYP3A-HACマウスにおける小腸CYP3A4 mRNA発現量がPCNにより上昇したのに対し、hPXR/CYP3A-HACでは変化しなかった。これらの結果より、hPXR/CYP3A-HACにおけるPXR応答性はヒト化していることが示された。
一方、CYP3A-HACマウスでは小腸におけるCYP3A4発現量がヒトと同程度であるのに対し、肝臓における発現量はヒトよりも低いため、肝CYP3A4発現量を人に近づけるためのアプローチとして、高コレステロール食（HCD）の影響を検討した。その結果HCDによりCYP3A-HACマウスの肝におけるCYP3A4mRNA発現量は12倍に増加し、TZMも4倍に増加したが、小腸におけるCYP3A4mRNA発現量は変化しなかった。これらの結果よりHCDはCYP3A-HACマウスのCYP3A発現量をヒトと同程度にするために有用である可能性が示された。
|
| Current Status of Research Progress |
Reason
24年度が最終年度であるため、記入しない。
|
| Strategy for Future Research Activity |
24年度が最終年度であるため、記入しない。
|
Research Products
(2 results)
