2011 Fiscal Year Annual Research Report
新規尿酸排出トランスポーターURATv1を分子標的とする高尿酸血症治療薬創製
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21390073
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| Research Institution | Dokkyo Medical University |
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Principal Investigator |
安西 尚彦 獨協医科大学, 医学部, 教授 (70276054)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
内田 幸介 獨協医科大学, 医学部, 准教授 (30168695)
児嶋 修一 獨協医科大学, 医学部, 准教授 (60178267)
堂前 真理子 獨協医科大学, 医学部, 助教 (20285878)
林 啓太朗 獨協医科大学, 医学部, 助教 (10323106)
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| Keywords | 薬理学 / 遺伝子 / トランスポーター / 尿酸 / 蛋白質 |
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| Research Abstract |
痛風の基礎病態である高尿酸血症は、その9割の患者が腎臓での排泄低下に由来する。2002年に世界で初めて同定された尿酸トランスポーターURAT1に続き、申請者は2008年に新規尿酸排出トランスポーターURATv1の分子同定に成功し、両者がタンデムになり腎尿細管での経細胞性尿酸輸送を担う事を明らかにした。現在、尿酸排泄低下型高尿酸血症には尿酸降下薬ベンズブロマロンの投与が推奨されているが、重篤な肝障害という副作用を来す事もあり、それに変わる新規の尿酸降下薬創製が望まれている。
本研究では、URATv1を標的とした新規尿酸降下薬の創製を目的として、(1)URATv1トランスジェニック(Tg)マウスを検討対象とする高尿酸血症発症機序の解明、および(2)URATv1安定発現細胞を用いた尿酸輸送活性阻害化合物の選別、等の解析を行うことを目的とする。昨年度までに腎尿細管細胞血管側で尿酸排出を行う尿酸トランスポーターURATv1のTgマウスでは、野生型と比較してオスでは尿中尿酸排泄低下を認めた。また既存の薬物構造を用いてのURATv1阻害作用薬の候補低分子化合物の合成が行われた。それらを受けて、A)アフリカツメガエル卵母細胞発現系を用いたURATv1阻害作用候補低分子化合物のスクリーニング、さらにはB)尿酸トランスポーターUrat1およびURATv1 Tgマウスからの管腔側膜および基底側膜小胞調整とその解析を行った。その結果、A)昨年度作成の候補化合物ではURATv1尿酸輸送活性の十分な抑制を示すものが見出されなかった、B)得られた管腔側膜および基底側膜小胞は、ALP(管腔側)およびNa+-K+-ATPase活性(基底側)の増加から、推定される検体であることを確認し、Western blotを行った所、基底側でのみURATv1の特異的シグナル検出に成功した。
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