2010 Fiscal Year Annual Research Report
オステオポンチン機能制御による難治性炎症性疾患制御の分子基盤
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21390113
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
上出 利光 北海道大学, 遺伝子病制御研究所, 教授 (00160185)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
松井 裕 北海道大学, 遺伝子病制御研究所, 特任准教授 (30431381)
森本 純子 北海道大学, 遺伝子病制御研究所, 助教 (20451396)
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| Keywords | 炎症 / 細胞外マトリックス |
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| Research Abstract |
Type II collagenに対する抗体とLPS投与によりT細胞非依存性に関節炎を惹起するCAIAモデルにおいて、オステオポンチン(OPN)やテナーシンC(TNC),およびその受容体であるα9インテグリン(以後α9)の機能を検討した。CAIAモデルで、病巣から関節炎が認められる9日目に滑膜マクロファージ(SMΦ)と滑膜線維芽細胞(FLS)を分離した。これらの細胞群はα9を発現しているので、そのリガンドであるOPN及びTNCにてin vitroで刺激した。FLSにおいては、IL-6,IL-1,CCL2,CXCL5,CXCL12,MMP9の発現増強が見られた。一方、SMΦにおいては、IL-1,IL-6,TNF,CCL2,CCL3,CCL4,CXCL2,CXCL5の発現増強が見られた。病巣から分離した未刺激のSMΦでは、TGF-β見られたが、FLSにおいては認められなかった。強調すべきは、α9依存性のシグナルによりFLSとSMΦに共通して発現上昇する分子と、それぞれの細胞特異的に発現上昇する分子が存在することである。
また、関節リウマチでは、滑膜組織の増生が著明であるにもかかわらず、滑膜細胞増殖の所見は明確ではない。我々はanoikis(detachment-induced cell death)に注目した。これは、関節リウマチ患者の関節液中には、滑膜由来FLSが多数浮遊しているからである。通常では浮遊細胞は、細胞死に陥るが、関節液中で上昇する事が報告されているトロンビン切断型OPNをmimicして、そのcryptic epitopeであるSVVYGLR peptideを浮遊FLSに加えるとanoikisが抑制された。この抑制は、α9に対する阻害抗体を加えることでキャンセルされるため、α9依存性のanoikis抑制であることが明らかになった。これが、滑膜増生の1つのメカニズムと考える。
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