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2009 Fiscal Year Annual Research Report

GDNFシグナル不全に誘導される新規神経細胞死の分子機構

Research Project

Project/Area Number 21390122
Research InstitutionThe Institute of Physical and Chemical Research

Principal Investigator

榎本 秀樹  The Institute of Physical and Chemical Research, 神経分化・再生研究チーム, チームリーダー (00360511)

KeywordsRET / Bcl-xL / 腸管神経系 / 細胞死 / GDNF / ヒルシュスプルング病 / 神経分化
Research Abstract

GDNFシグナル不全により腸管神経系に誘導される新規細胞死が、腸管神経系の正常発生およびヒルシュスプルング病の病態発症にどの程度関与しているかを明らかにするため、マウス生体内で腸管神経細胞死を抑制する遺伝学的操作を試みた。
先行研究により、GDNF存在下で培養された腸管神経細胞は、GDNF除去によりBax非依存性、カスパーゼ非依存性の細胞死を起こし、この細胞死はBcl-xLの過剰発現により抑制されることが明らかとなっていた。この知見をもとに、gene targetingにより腸管神経系でBcl-xLを高く発現するRet-Bcl-xLマウスを作製した。その結果以下の知見を得た。
1.Ret-Bcl-xLマウスでは、Ret不活化による腸管神経細胞死が抑制され、約半数の個体で見かけ上正常の腸管神経系が形成された。Bcl-xLの発現上昇が生体内で腸管神経細胞死を抑制できることが明らかとなった。
2.Ret-Bcl-xLアレルによりrescueされたRet不活化神経系では、腸管内の便滞留とNOS陽性細胞の減少が認められ、Retの発現が腸管神経系の機能と特定の神経サブタイプの分化に必要である可能性が示された。
2.Ret-Bcl-xLアレルを持つマウスでは腸管神経細胞の数に変化は認められなかった。すなわち、発生中の腸管神経系では生理的細胞死が起きていない可能性が示唆された。
3.Ret-Bcl-xLアレルはヒルシュスプルング病モデルマウスにおける無神経節腸管の発生をほぼ完全に抑制した。腸管神経系の機能と神経分化にも異常は認められなかった。この結果は、ヒルシュスプルング病の発症において細胞死が中心的な役割を果たしていることを示唆し、細胞死抑制による発症予防というヒルシュスプルング病の新たな治療戦略の可能性を提示した。以上の結果はJ Neuroscienceにin pressとなった。

  • Research Products

    (20 results)

All 2010 2009

All Journal Article (7 results) (of which Peer Reviewed: 7 results) Presentation (13 results)

  • [Journal Article] Neural precursor death is central to the pathogenesis of intestinal aganglionosis in Ret hypomorphic mice2010

    • Author(s)
      Toshihiro Uesaka
    • Journal Title

      Journal of Neuroscience (in press)

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] RET signaling is required for survival and normal function of non-peptidergic nociceptors2010

    • Author(s)
      Judith Golden
    • Journal Title

      Journal of Neuroscience (in press)

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Molecular identification of rapidly adapting mechanoreceptors and their developmental dependence on Ret signaling2009

    • Author(s)
      Wenqin Luo
    • Journal Title

      Neuron 64

      Pages: 841-856

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Regionalized loss of parvalbumin interneurons in the cerebral cortex of mice with deficits in GFRα1 signaling2009

    • Author(s)
      Alison J.Canty
    • Journal Title

      Journal of Neuroscience 29

      Pages: 10695-10705

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Ret-dependent cell rearrangements in the Wolffian duct epithelium initiate ureteric bud morphogenesis2009

    • Author(s)
      Xuan Chi
    • Journal Title

      Developmental Cell 17

      Pages: 199-209

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Death comes early : apoptosis observed in ENS precursors2009

    • Author(s)
      Hideki Enomoto
    • Journal Title

      Neurogastroenterology & Motility 21

      Pages: 684-687

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Genetic model system studies of the development of the enteric nervous system, gut motility and Hirschsprung's disease2009

    • Author(s)
      Grzegorz M.Burzynski
    • Journal Title

      Neurogastroenterology & Motility 21

      Pages: 113-127

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 神経堤細胞の発生と病理2009

    • Author(s)
      榎本秀樹
    • Organizer
      京都府立医科大学研究開発センター第13回学術講演会
    • Place of Presentation
      京都府立医科大学附属病院(京都)
    • Year and Date
      2009-12-18
  • [Presentation] Expansion of enteric neural crest-derived cells by a neurosphere method2009

    • Author(s)
      安田克輝・榎本秀樹
    • Organizer
      日本分子生物学会第32回年会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜(横浜)
    • Year and Date
      2009-12-09
  • [Presentation] Neurosphere 法による内臓運動神経分化の分子機構解明の試み2009

    • Author(s)
      米倉洋平・榎本秀樹
    • Organizer
      第62回日本自律神経学会総会
    • Place of Presentation
      ダイワロイネットホテル和歌山(和歌山)
    • Year and Date
      2009-11-05
  • [Presentation] ヒルシュスプルング病とRET遺伝子変異2009

    • Author(s)
      榎本秀樹
    • Organizer
      第62回日本自律神経学会総会
    • Place of Presentation
      ダイワロイネットホテル和歌山(和歌山)
    • Year and Date
      2009-11-05
  • [Presentation] Expansion of parasympathetic ganglion progenitor cells by a neurosphere method2009

    • Author(s)
      米倉洋平, 榎本秀樹
    • Organizer
      39^<th> Annual Meeting of the Society for Neuroscience
    • Place of Presentation
      Chicago's McCormick Place(Chicago)
    • Year and Date
      2009-10-20
  • [Presentation] Identification of glial cell line-derived neurotrophic factor-responsive genes in developing enteric nervous system2009

    • Author(s)
      M.Iwasaki, H.Enomoto
    • Organizer
      39^<th> Annual Meeting of the Society for Neuroscience
    • Place of Presentation
      Chicago's McCormick Place(Chicago)
    • Year and Date
      2009-10-20
  • [Presentation] 腸管神経堤細胞の移動様式2009

    • Author(s)
      榎本秀樹, 西山千尋, 眞部孝幸, Heather Young, Don Newgreen
    • Organizer
      第32回日本神経科学大会
    • Place of Presentation
      名古屋国際会議場(名古屋)
    • Year and Date
      2009-09-18
  • [Presentation] Bcl-xLによるヒルシュスプルング病モデルマウスの発症抑制2009

    • Author(s)
      上坂敏弘, 榎本秀樹
    • Organizer
      第32回日本神経科学大会
    • Place of Presentation
      名古屋国際会議場(名古屋)
    • Year and Date
      2009-09-18
  • [Presentation] Neurocristopathy 症候群型Phox2b遺伝子変異を導入したマウスは疾患類似の自律神経発生異常を呈する2009

    • Author(s)
      永島田まゆみ, 榎本秀樹
    • Organizer
      第32回日本神経科学大会
    • Place of Presentation
      名古屋国際会議場(名古屋)
    • Year and Date
      2009-09-17
  • [Presentation] Signals and cell behaviors in the development and pathology of the enteric nervous system2009

    • Author(s)
      榎本秀樹
    • Organizer
      Gordon Research Conferences on Neurotrophic Factors
    • Place of Presentation
      Salve Regina University(Newport)
    • Year and Date
      2009-06-24
  • [Presentation] 腸管における腸管神経堤細胞の移動分布様式2009

    • Author(s)
      榎本秀樹, 西山千尋, Don Newgreen, Heather Young
    • Organizer
      第42回日本発生生物学会大会
    • Place of Presentation
      朱鷺メッセ(新潟)
    • Year and Date
      2009-05-30
  • [Presentation] ヒト神経堤症関連Phox2B変異を導入したマウスはヒトと同様の症状を示す2009

    • Author(s)
      永島田まゆみ, 榎本秀樹
    • Organizer
      第42回日本発生生物学会大会
    • Place of Presentation
      朱鷺メッセ(新潟)
    • Year and Date
      2009-05-30
  • [Presentation] Signals and cell behaviors in the development and pathology of the enteric nervous system2009

    • Author(s)
      榎本秀樹
    • Organizer
      Bilateral Workshop on Developmental Biology
    • Place of Presentation
      Fragrant Hill Hotel(Beijing)
    • Year and Date
      2009-05-07

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Published: 2011-06-16   Modified: 2016-04-21  

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