2009 Fiscal Year Annual Research Report
C型肝炎ウイルス複製におけるスフィンゴ脂質の役割と動態変化・恒常性維持機構の解析
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21390145
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| Research Institution | Tokyo Metropolitan Organization for Medical Research |
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Principal Investigator |
小原 道法 Tokyo Metropolitan Organization for Medical Research, 東京都臨床医学総合研究所, 副参事研究員 (10250218)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
平田 雄一 財団法人東京都医学研究機構, 東京都臨床医学総合研究所, 研究員 (50439452)
棟方 翼 財団法人東京都医学研究機構, 東京都臨床医学総合研究所, 研究員 (50420237)
徳永 優子 財団法人東京都医学研究機構, 東京都臨床医学総合研究所, 研究員 (80555011)
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| Keywords | スフィンゴ肪質 / C型肝炎ウイルス / SPT / 細胞内逆輸送 / 遺伝子複製 |
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| Research Abstract |
我々はこれまでに、脂質ラフトを構成するスフィンゴミエリンがHCV-RNA dependent RNA polymerase(RdRp)であるNS5Bと相互作用し、ウイルスの複製に関わっていることを報告した。さらに、新規SPT阻害剤NA808の開発を共同研究で行った。NA808はヒト肝臓型キメラマウスを使用した実験において、HCVの遺伝子型にかかわらず現在臨床で使用されているPEG-IFNと比べ10倍以上の効果を示した。また、PEG-IFN及び現在開発中の薬剤であるHCVポリメラーゼ阻害剤との併用で相乗効果を示した。このようにNA808は既存の治療薬とは異なる作用機序で既存の治療薬以上の効果を期待でき、またその作用機序から多剤との併用に関しても相乗効果が期待できる。さらにNA808は既存のSPT阻害剤であるミリオシンと比較して、(1)免疫抑制効果がほとんどない、(2)NA808の臓器分布は肝臓に対して特異性がある、という2つの特徴があり、副作用の軽減が期待でき、既存の薬剤では副作用のため治療を享受できない患者に福音をもたらすことが考えられる。スフィンゴ脂質の定量解析が可能になったため、我々はMSを使用したスフィンゴミエリンの定量解析を行い動物モデルにおけるスフィンゴミエリンの動態変化を明らかにした。ヒト肝蔵型キメラマウスにおいて肝臓内のスフィンゴミエリンはHCV感染に伴い増加していた。さらに、肝臓内でのスフィンゴミエリン合成酵素誘導とHCV-RNA量は相関関係にあり、スフィンゴミエリンが存在することがHCV複製に重要であることがHCV感染の動物モデルにおいても示唆された。
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