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2009 Fiscal Year Annual Research Report

CARMA1シグナルの制御機構と免疫恒常性維持における役割

Research Project

Project/Area Number 21390153
Research InstitutionSaga University

Principal Investigator

原 博満  Saga University, 医学部, 准教授 (20392079)

KeywordsT細胞 / B細胞 / シグナル伝達 / NF-κB / ITAM / アレルギー / 免疫寛容 / 抗原受容体
Research Abstract

我々はCarmalのGukドメインに結合する分子を酵母ツーハイブリッドスクリースング法により探索した結果、CarmalのSH3ドメインがスクリーニングされ、Carmalが自身のSH3とGukドメインで会合することが明らかとなった。また、この相互作用は分子間会合よりも分子内会合が優位であることが判った。CarmalのGuk、SH3の欠失変異や、Guk-SH3会合を失わせるSH3内の点変異(L820P)は、TCRやPKCを介したNF-κB活性化をほぼ完全に失わせた。また、L820Pマウスノックイン(L820P-KI)マウスは、Carmal-nullマウスとほぼ同様の形質(BCR.TCRを介したNF-κB活性化不全によるリンパ球活性化不全、血中IgMの低下、B-1BやMZBの消失、Tregの減少)を示した。このことから、SH3-Gukドメインの相互作用は、抗原受容体を介したNF-κB活性化に必須の役割を演じることが明らかとなった。しかし一方で、L820P-KIマウスは10週齢前後から耳介と尾に、炎症細胞の浸潤を伴う湿疹様の皮膚病変を生じることを見いだした。20週齢前後から耳介、尾部皮膚症状は瘢痕化し、前腕の届く範囲を中心としたびらんを形成した。この症状は点変異ホモ接合体のみに認められ、ヘテロ接合体や,CARMA1-nullマウスには認められなかった。病状を発症したマウスでは、脾腫、リンパ節腫大が認められ、30週齢で血小板、赤血球が減少し、白血球の上昇が認められた。また、血清中のIgG2a/2b、IgMとIgAが低値である一方,IgE値の著しい上昇が認められた。さらに,KIマウスの血清中には真皮に対する自己抗体の存在が確認された。病状を発症したマウスのT細胞をin vitroにて抗CD3抗体で刺激した所,IFN-γの産生量が点変異ヘテロマウスと同等であるのに対し,IL-4は著しく高い産生量を示したことから,KIマウスの病態がTh2分化の亢進に起因している可能性が考えられた。

  • Research Products

    (5 results)

All 2010 2009 Other

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 2 results) Presentation (1 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] L-CBM signaling in lymphocyte development and function2010

    • Author(s)
      Hiromitsu Hara
    • Journal Title

      Journal of Blood Medicine 1(In press)

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] CARMA1(CARD11)によるNK細胞活性化の制御2010

    • Author(s)
      原博満
    • Journal Title

      臨床免疫・アレルギー科 52

      Pages: 133-139

  • [Journal Article] CARD9 vs.CARMA1 in innate and adaptive immunity2009

    • Author(s)
      Hiromitsu Hara
    • Journal Title

      Trends in Immunology 30

      Pages: 234-242

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] In vivo analysis of molecular mechanism for pre-TCR-mediated β-selection2009

    • Author(s)
      石川絵里
    • Organizer
      第39回日本免疫学会学術集会ワークショップ
    • Place of Presentation
      大阪
    • Year and Date
      2009-12-02
  • [Remarks]

    • URL

      http://www.mcis.med.saga-u.ac.jp/

URL: 

Published: 2011-06-16   Modified: 2016-04-21  

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