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2010 Fiscal Year Annual Research Report

CARMA1シグナルの制御機構と免疫恒常性維持における役割

Research Project

Project/Area Number 21390153
Research InstitutionSaga University

Principal Investigator

原 博満  佐賀大学, 医学部, 准教授 (20392079)

Keywordsアレルギー・ぜんそく / シグナル伝達 / 免疫学 / 癌 / ITAM
Research Abstract

(1)Carmalシグナリングの制御機構の解析
我々は、CarmalのSH3-Guk領域は、定常時には分子内で会合しているが、活性化時には分子間で相互作用を取ることを生化学的解析により証明することができた。次に、活性化時にCarmalのlinker領域のフレキシビリティを制御する因子を同定するため、キナーゼ標的部位変異体のNF-κB活性化能、SH3-Guk領域に会合する既知分子の影響について調べたが、明確な候補を見いだすに至らなかった。KIマウスの解析の結果、KIマウスはCarmal-nullマウスと同様に、nTregとB1-B細胞の消失、B2-B細胞およびMZB細胞の顕著な減少がみられ、ex vivoでのTCR、BCR刺激後のNF-κB活性化およびJNKの活性化が消失し、増殖およびサイトカイン産生の著しい不全を示した。すなわち、SH3-GUK相互作用はCARMA1の生理機能に必須であることが明らかとなった。
(2)SH3-GUK相互作用の生理的役割と免疫恒常性維持における役割の解析
発症マウスでは、脾腫、リンパ節腫大が認められ、表皮肥厚、表皮真皮へのリンパ球や好酸球の浸潤を伴う皮膚炎、肺炎、尾骨骨髄へのリンパ球、マクロファージ浸潤と巨細胞形成が認められた。また、血小板、赤血球が減少と白血球の上昇が認められた。また、血清中のIgG2a/2b、IgMとIgAが低値である一方、IgEの著しい上昇が認められ、抗真皮自己抗体の存在が確認された。発症マウスのT細胞をin vitroにて抗CD3抗体で刺激した所、未発症マウスのそれと同様に、TCR, BCRを介したNF-κBの著しい活性化不全が見られた。しかし、T細胞のIFN-γ産生が対照マウスと同等であったのに対し,IL-4は著しく高い産生量を示したことから,点変異マウスの病態がTh2分化の亢進に起因する可能性が考えられた。

  • Research Products

    (6 results)

All 2010

All Journal Article (4 results) (of which Peer Reviewed: 3 results) Presentation (2 results)

  • [Journal Article] L-CBM signaling in lymphocyte development and function2010

    • Author(s)
      Hara H, IIzasa E, Nakaya M, Yoshida H
    • Journal Title

      Journal of Blood Medicine

      Volume: 1 Pages: 93-104

  • [Journal Article] Germline elimination of electric charge on pre-TCR impairs autonomous signaling for β-selection_and TCR repertoire formation2010

    • Author(s)
      Eri Ishikawa
    • Journal Title

      Proc Natl Acad Sci U S A

      Volume: 107 Pages: 19979-19984

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] CARMA1,BCL10,CARD9とNF-κBの活性化2010

    • Author(s)
      原博満
    • Journal Title

      臨床免疫・アレルギー科

      Volume: 54 Pages: 378-383

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] CARMA1(CARD11)によるNK細胞活性化の制御2010

    • Author(s)
      原博満
    • Journal Title

      臨床免疫・アレルギー科

      Volume: 1 Pages: 133-139

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Carma1を介したNF-κB活性化経路におけるSH3-GUKドメイン相互作用の役割2010

    • Author(s)
      原博満
    • Organizer
      Kyoto T cell conference第20回学術集会
    • Place of Presentation
      京都
    • Year and Date
      2010-06-04
  • [Presentation] Carma1の点変異によって引き起こされる自己免疫様疾患の解析2010

    • Author(s)
      安川晋輔
    • Organizer
      Kyoto T cell conference第20回学術集会
    • Place of Presentation
      京都
    • Year and Date
      2010-06-04

URL: 

Published: 2012-07-19  

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