2010 Fiscal Year Annual Research Report
生体内低分子量化合物による中枢ニューロン保護機構の解明
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21390175
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
赤池 昭紀 京都大学, 薬学研究科, 教授 (80135558)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
久米 利明 京都大学, 薬学研究科, 准教授 (10303843)
泉 安彦 京都大学, 薬学研究科, 助教 (60456837)
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| Keywords | 脳神経疾患 / 生体分子 / 薬理学 |
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| Research Abstract |
1) セロフェンド酸の細胞保護作用の検討
セロフェンド酸がアミロイドβタンパク質毒性に対して保護作用を有するか検討を行った。セロフェンド酸は24時間前投与することによりアミロイドβタンパク質の毒性を有意に抑制した。心臓におけるセロフェンド酸の作用をin vivoで検討する目的で、ラット心筋梗塞モデルを用いてセロフェンド酸の作用を検討した。セロフェンド酸は虚血開始15分前と虚血開始5分後に投与することにより有意に梗塞巣体積を減少させた。これらの結果より、グルタミン酸神経毒性が大きく関わる脳梗塞のみでなく、アルツハイマー病や虚血性心疾患においてもセロフェンド酸の臨床応用の可能性が示唆される重要な基礎的知見を明らかにした。
2) ニコチン性アセチルコリンの神経保護メカニズムの解析
ドネペジルによる細胞内カルシウム濃度上昇抑制作用における構造活性相関を明らかにするため、ドネペジル誘導体を用いて検討したところ、いくつかの誘導体においてドネペジルよりも強力な作用を有するものを見出した。培養大脳皮質ニューロンにおけるグルタミン酸刺激による細胞内へのカルシウム濃度上昇に対するニコチン性アセチルコリン関連化合物の作用を検討した。その結果、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬のドネペジルがグルタミン酸により誘発される細胞内カルシウム濃度上昇を抑制することが明らかとなった。その作用機序を検討したところ、細胞外への排出経路の促進作用が関与することが示唆された。さらに、薬理学的検討を行った結果、その経路としてNa+-Ca2+交換体の関与が示唆された
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[Journal Article] Glutathione biosynthesis via activation of the nuclear factor E2-related factor 2 (Nrf2)-antioxidant-response element (ARE) pathway is essential for neuroprotective effects of sulforaphane and 6-(methylsulfinyl) hexyl isothiocyanate.2011
Author(s)
Mizuno, K., Kume, T., Muto, C., Takada-Takatori, Y., Izumi, Y., Sugimoto, H., Akaike, A.
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Journal Title
J.Pharmacol.Sci
Volume: 115
Pages: 320-328
Peer Reviewed
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[Journal Article] Dopamine facilitates α-synuclein oligomerization in human neuroblastoma SH-SY5Y cells.2010
Author(s)
Yamakawa, K., Izumi, Y., Takeuchi, H., Yamamoto, N., Kume, T., Akaike, A., Takahashi, R., Shimohama, S., Sawada, H.
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Journal Title
Biochem.Biophys.Res.Commun.
Volume: 391
Pages: 129-134
Peer Reviewed
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[Journal Article] Mechanisms of chronic nicotine treatment-induced enhancement of the sensitivity of cortical neurons to the neuroprotective effect of donepezil in cortical neurons.2010
Author(s)
Takada-Takatori, Y., Kume, T., Izumi, Y., Niidome, T., Fujii, T., Sugimoto, H., Akaike, A.
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Journal Title
J.Pharmacol.Sci.
Volume: 112
Pages: 265-272
Peer Reviewed
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[Journal Article] Design, synthesis, evaluation and QSAR analysis of N^1-substituted norcym serine derivatives as selective butyrylcholinesterase inhibitors.2010
Author(s)
Takahashi, J., Hijikuro, I., Kihara, T., Murugesh, G.M., Fuse, S., Kunimoto, R., Tsumura, Y., Akaike, A., Niidome, T., Okuno, Y., Takahashi, T., Sugimoto, H.
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Journal Title
Bioorg.Med.Chem.Lett.
Volume: 20
Pages: 1718-1720
Peer Reviewed
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[Journal Article] Design, synthesis and evaluation of carbamate-modified (-)-N^1-phenethylnorph ysostigmine derivatives as selective butyrylcholinesterase inhibitors.2010
Author(s)
Takahashi, J., Hijikuro, I., Kihara, T., Murugesh, G.M., Fuse, S., Tsumura, Y., Akaike, A., Niidome, T., Takahashi, T., Sugimoto, H.
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Journal Title
Bioorg.Med.Chem.Lett.
Volume: 20
Pages: 1721-1723
Peer Reviewed
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[Journal Article] Elevation of heme oxygenase-1 by proteasome inhibition affords dopaminergic neuroprotection.2010
Author(s)
Yamamoto, N., Izumi, Y., Matsuo, T., Wakita, S., Kume, T., Takada-Takatori, Y., Sawada, H., Akaike, A.
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Journal Title
J.Neurosci.Res.
Volume: 88
Pages: 1934-1942
Peer Reviewed
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[Journal Article] Depolarizing stimuli cause persistent and selective loss of orexin in rat hypothalamic slice culture.2010
Author(s)
Katsuki, H., Kurosu, S., Michinaga, S., Hisatsune, A., Isohama, Y., Izumi, Y., Kume, T., Akaike, A.
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Journal Title
Peptides
Volume: 31
Pages: 1131-1138
Peer Reviewed
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[Journal Article] Haloperidol, spiperone, pimozide and aripiprazole reduce intracellular dopamine content in PC12 cells and rat mesencephalic cultures : Implication of inhibition of vesicular transport.2010
Author(s)
Matsuo, T., Izumi, Y., Wakita, S., Kume, T., Takada-Takatori, Y., Sawada, H., Akaike, A.
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Journal Title
Eur.J.Pharmacol.
Volume: 640
Pages: 68-74
Peer Reviewed
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[Journal Article] Mitogen-activated protein kinases support survival of activated microglia that mediate thrombin-induced striatal injury in organotypic slice culture.2010
Author(s)
Ohnishi, M., Katsuki, H., Izumi, Y., Kume, T., Takada-Takatori, Y., Akaike, A.
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Journal Title
J.Neurosci.Res.
Volume: 88
Pages: 2155-2164
Peer Reviewed
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[Journal Article] Heme oxygenase-1 contributes to pathology associated with thrombin-induced striatal and cortical injury in organotypic slice culture.2010
Author(s)
Ohnishi, M., Katsuki, H., Unemura, K., Izumi, Y., Kume, T., Takada-Takatori, Y., Akaike, A.
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Journal Title
Brain Res.
Volume: 1347
Pages: 170-178
Peer Reviewed
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[Journal Article] Protective effect of aripiprazole against glutamate cytotoxicity in dopaminergic neurons of rat mesencephalic cultures.2010
Author(s)
Matsuo, T., Izumi, Y., Kume, T., Takada-Takatori, Y., Sawada, H., Akaike, A.
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Journal Title
Neurosci.Lett.
Volume: 481
Pages: 78-81
Peer Reviewed
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[Journal Article] Reconstruction and quantitative evaluation of dopaminergic innervation of striatal neurons in dissociated primary cultures.2010
Author(s)
Wakita, S., Izumi, Y., Matsuo, T., Kume, T., Takada-Takatori, Y., Sawada, H., Akaike, A.
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Journal Title
J.Neurosci.Methods
Volume: 192
Pages: 83-89
Peer Reviewed
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[Presentation] Paraquat activates Nrf2-ARE pathway : implication of decrease in proteasome activity in dopamine-mediated cytotoxicity.2010
Author(s)
Izumi, Y., Matsushima, S., Yamamoto, N., Kume, T., Sawada, H., Akaike, A.
Organizer
World Pharma 2010
Place of Presentation
Copenhagen, Denmark
Year and Date
2010-06-19
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[Presentation] Reconstruction of the nigrostrial projections in dissociated primary cultures : A role of striatal cells in dopaminergic neurite outgrowth.2010
Author(s)
Wakita, S., Izumi, Y., Kume, T., Sawada, H., Akaike, A.
Organizer
World Pharma 2010
Place of Presentation
Copenhagen, Denmark
Year and Date
2010-06-19
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