免疫系リセットによる炎症性腸疾患の画期的根治療法の開発

2009 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21390233
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 金井 隆典 Keio University, 医学部, 准教授 (40245478)
• Keywords: 腸内細菌 / 炎症性腸疾患 / メモリーT細胞 / プロバイオティクス / 免疫学的加齢

Research Abstract

我々は免疫難病IBDが永続的に難治化する要因として腸内細菌とメモリーT細胞維持因子IL-7の相補的な寄与によって維持される腸炎惹起性CD4^+メモリーT細胞の永続的潜在性が原因であることを本年度研究計画最終年に解明した。
(1)腸炎惹起性CD4^+メモリーT細胞は腸内細菌抗原を認識し、Th1/Th17反応を惹起し、メモリー細胞と分化し、生体内に潜在する(Nemoto Y, Kanai T, et al. J Immunol. 2009)。
(2)腸炎惹起性CD4^+メモリーT細胞の潜在には、驚くべきことに腸内細菌の存在は必須ではなく、メモリー細胞維持因子サイトカインであるIL-7によって維持されており、IBD治療の根本に抗生剤投与の無効性を指示する証明を行なった。一方で、腸内細菌が再燃因子である可能性を示唆したデータを示した。(Nemoto Y, Kanai T, et al. J Immunol. 2009)
(3)腸炎惹起性CD4^+メモリーT細胞生存には腸管自身が産生するIL-7ではなく、腸管外で産生されるIL-7が必須であることを並体結合実験を用いて証明した(Tomita Y, Kanai T, et al. J Immunol. 2009)。
(4)腸炎惹起性CD4^+メモリーT細胞は腸内細菌抗原をT細胞受容体からの刺激と同時にT細胞自身が在し直接PAMP刺激によって腸炎発症維持に関与することを証明した(Tomita T, Kanai T, et al. J Immunol. 2009)。
(5)一方で、腸炎惹起性CD4^+メモリーT細胞は恒常的腸内細菌抗原刺激により免疫学的加齢現象が生じ、抑制性T細胞ヘンバートする現象を発見した(Totsuka T, Kanai T, et al. Eur J Immunol. 2009)。

Research Products

• [Journal Article] Homeostatic(IL-7)and effector(IL-17)cytokines as distinct but complementary target for an optimal therapeutic strategy in inflammatory bowel disease (2009)
  • Author(s): Kanai T, Nemoto Y, Kamada N, Totsuka T, Hisamatsu T, Watanabe M, Hibi T.
  • Journal Title: Curr Opin Gastroenterol. 22 Pages: 306-313
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Human CD14+ macrophages in intestinal lamina propria exhibit potent antigen-presenting ability (2009)
  • Author(s): Kamada N, Hisamatsu T, Honda H, Kobayashi T, Chinen H, Kitazume MT, Takayama T, Okamoto S, Koganei K, Sugita A, Kanai T, Hibi T.
  • Journal Title: J Immunol. 183 Pages: 1724-1731
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Long-lived colitogenic CD4+ memory T cells residing outside the intestine participate in the perpetuation of chronic colitis (2009)
  • Author(s): Nemoto Y, Kanai T, Kameyama K, Shinohara T, Sakamoto N, Totsuka T, Okamoto R, Tsuchiya K, Nakamura T, Sudo T, Matsumoto S, Watanabe M.
  • Journal Title: J Immunol. 183 Pages: 5059-5068
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] RANK-RANKL signaling pathway is critically involved in the function of CD4+CD25+ regulatory T cells in chronic colitis (2009)
  • Author(s): Totsuka T, Kanai T, Nemoto Y, Tomita T, Okamoto R, Tsuchiya K, Nakamura T, Sakamoto N, Akiba H, Okumura K, Yagita H, Watanabe M.
  • Journal Title: J Immunol. 182 Pages: 6079-6087
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] IL-7 is essential for lymphopenia-driven turnover of colitogenic CD4+ memory T cells in chronic colitis (2009)
  • Author(s): Tomita T, Kanai T, Totsuka T, Nemoto Y, Okamoto R, Tsuchiya K, Sakamoto N, Ohteki T, Hibi T, Watanabe M.
  • Journal Title: Eur J Immunol. 39 Pages: 2737-2747
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Persistent retention of colitogenic CD4+ memory T cells causes inflammatory bowel diseases to become intractable (2009)
  • Author(s): Kanai T, Nemoto Y, Tomita T, Totsuka T, Watanabe M, Hibi T.
  • Journal Title: Inflamm Bowel Dis. 15 Pages: 926-934
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Signaling pathway via TNFα/NFκB in intestinal epithelial cells may be directly involved in colitis-associated carcinogenesis (2009)
  • Author(s): Onizawa M, Nagaishi T, Kanai T, Oshima S, Nemoto Y, Yoshioka A, Totsuka T, Okamoto R, Nakamura T, Sakamoto N, Tsuchiya K, Yagita H, Watanabe M.
  • Journal Title: Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 296 Pages: G850-859
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Requirement of Notch activation during regeneration of the intestinal epithelia (2009)
  • Author(s): Okamoto R, Tsuchiya K, Nemoto Y, Akiyama J, Nakamura T, Kanai T, Watanabe M.
  • Journal Title: Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 296 Pages: G23-35
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Long-lived Colitogenic CD4+ Memory T Cells can be Maintained Out side the Intestine in the Absence of Commesal Bacteria (2009)
  • Author(s): 根本泰宏, 金井隆典, 松本敏, 渡辺守
  • Organizer: Japan & US Collaboration Conference in Gastroenterology
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2009-11-20
• [Presentation] 腸内細菌から直接的自然免疫と抗原刺激を受ける炎症性腸疾患メモリ―CD4+T細胞の維持機構 (2009)
  • Author(s): 根本泰宏, 金井隆典, 渡辺守
  • Organizer: 日本消化器病学会 パネルディスカッション
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2009-10-15
• [Presentation] 炎症性腸疾患治療標的としてのIL-7高産生細胞の同定 (2009)
  • Author(s): 根本泰宏, 金井隆典, 渡辺守
  • Organizer: 日本消化器免疫学会総会 シンポジウム
  • Place of Presentation: 松山市
  • Year and Date: 2009-07-24
• [Presentation] Long-lived Colitogenic CD4+ Memory T Cells Residing Outside the Intestine Participate in the Perpetuation of Chronic Colitis (2009)
  • Author(s): 根本泰宏, 金井隆典, 渡辺守
  • Organizer: International Congress of Mucosal Immunology
  • Place of Presentation: ボストン
  • Year and Date: 2009-07-07