神経筋接合分子欠損症におけるmRNA病態研究と治療法開発研究

2009 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21390266
• Research Institution: Nagoya University
• Principal Investigator: 大野 欽司 Nagoya University, 大学院・医学系研究科, 教授 (80397455)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 増田 章男 名古屋大学, 大学院・医学系研究科, 助教 (10343203) ; 伊藤 美佳子 名古屋大学, 大学院・医学系研究科, 助教 (60444402)
• Keywords: 先天性筋無力症候群 / 終板アセチルコリンエステラーゼ欠損症

Research Abstract

神経筋接合部においてアセチルコリンエステラーゼ(AChE)をシナプス基底膜に係留するcollagen Q(CoLQ)の欠損は先天性筋無力症候群の一型である終板AChE欠損症を惹き起こす。終板AChE欠損症においては神経筋接合部シナプスにおける過剰なアセチルコリンが終板アセチルコリン受容体を脱感作し、同時に過剰なアセチルコリン受容体の開口により終板膜電位を脱分極させることにより神経筋信号伝達障害が起きる。本研究ではColQがシナプス基底膜への係留シグナルを有する細胞外構造タンパク質であることを利用し、Colq遺伝子欠損モデルマウスの骨格筋にヒトCOLQ遺伝子を導入し、AChEのシナプス基底膜への係留を行った。ヒトCOLQをAAVベクターに組み込み、骨格筋と肝臓に親和性の高いserotype 8 capsidを用いて作成をしたAAV8-COLQウィルス粒子をColqノックアウトマウスに静注ならびに筋注投与した。いずれの投与方法でも組織化学的検討・生化学的検討によりAChEのシナプス基底膜への係留が証明できた。一側下肢へのAAV8-COLQの筋注にて上肢においてもAChEの発現を認めAChEは細胞外分手である特徴を生かして血流を介して上肢に移行することが証明できた。静注後の電気生理学的検討にて神経筋接合部信号伝達の改善を認めた。同様に静注後のマウスの行動試験にて顕著な運動障害改善効果を認めた。

Research Products

• [Journal Article] Molecular hydrogen suppresses FcepsilonRI-mediated signal transduction and prevents degranulation of mast cells (2009)
  • Author(s): Itoh T, Fujita Y, Ito M, Masuda A, Ohno K, Ichihara M, Kojima T, Nozawa Y, Ito M.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun Vol. 389 Pages: 651-656
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Alu-mediated acquisition of unstable ATTCT pentanucleotide repeats in the human ATXN10 gene (2009)
  • Author(s): Kurosaki T, Matsuura T, Ohno K, Ueda S.
  • Journal Title: Mol Biol Evol Vol. 26 Pages: 2573-2579
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Myasthenic syndrome due to defects in rapsyn : Clinical and molecular findings in 39 patients (2009)
  • Author(s): Milone M, Shen XM, Selcen D, Ohno K, Brengman J, Iannaccone ST, Harper CM, Engel AG.
  • Journal Title: Neurology Vol. 73 Pages: 228-235
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Ancestral origin of the ATTCT repeat expansion in spinocerebellar ataxia type 10 (SCA10) (2009)
  • Author(s): Almeida T, Alonso I, Martins S, Ramos EM, Azevedo L, Ohno K, Amorim A, Saraiva-Pereira ML, Jardim LB, Matsuura T, Sequeiros J, Silveira I.
  • Journal Title: PLoS ONE Vol. 4 Pages: e4553
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Tannic acid facilitates expression of the polypyrimidine tract binding protein and alleviates deleterious inclusion of CHRN A1 exon P3A due to an hnRNP H-disrupting mutation in congenital myasthenic syndrome (2009)
  • Author(s): Bian Y, Masuda A, Matsuura T, Ito M, Okushin K, Engel AG, Ohno K.
  • Journal Title: Hum Mol Genet Vol. 18 Pages: 1229-1237
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Molecular hydrogen is protective against 6-hydroxydopamine-induced nigrostriatal degeneration in a rat model of Parkinson's disease (2009)
  • Author(s): Fu Y, Ito M, Fujita Y, Ito M, Ichihara M, Masuda A, Suzuki Y, Maesawa S, Kajita Y, Hirayama M, Ohsawa I, Ohta S, Ohno K.
  • Journal Title: Neurosci Lett Vol. 453 Pages: 81-85
  • Peer Reviewed