脂肪酸伸長酵素Elovl6を標的とした臓器脂肪質的変容による代謝制御機構

2009 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21390275
• Research Institution: University of Tsukuba
• Principal Investigator: 島野 仁 University of Tsukuba, 大学院・人間総合科学研究科, 教授 (20251241)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 中川 嘉 筑波大学, 大学院・人間総合科学研究科, 講師 (80361351) ; 飯田 薫子 筑波大学, 大学院・人間総合科学研究科, 講師 (50375458) ; 松坂 賢 筑波大学, 大学院・人間総合科学研究科, 助教 (70400679) ; 石井 清朗 筑波大学, 大学院・人間総合科学研究科, 助教 (80419150)
• Keywords: 中性脂肪 / コレステロール / 転写調節 / エネルギー代謝 / メタボリックシンドローム

Research Abstract

Elov16は炭素数12-16の飽和および一価不飽和脂肪酸を基質とする脂肪酸伸長酵素である。我々はElov16欠損マウスの作製・解析により、このマウスでは肝臓での脂肪酸組成の変化により、肥満や脂肪肝の改善に依存しないインスリン抵抗性の改善が認められた。また、Elov16欠損マウスでは高ショ糖食の摂食量が増加する予備結果が得られ、脂肪酸組成の変化が食事嗜好性に関与る可能性が示唆された。そこで本研究では、Elov16欠損による脂肪酸組成の変化がエネルギー代謝関連遺伝子の発現やイシスリン感受性、食餌嗜好性に及ぼす影響を分子レベルで解明し、従来の脂肪酸の量的側面のみならず、細胞内脂質の質的変化による栄養代謝制御や生活習慣病治療戦略を開発することを目的とした。本年度は、組織特異的なElov16の機能解析のためのElov16 floxedマウスの作製に取り掛かり、その樹立に成功した。現在、Albumin-Cre Tgマウスとの交配により肝臓特異的Elov16欠損マウスの作製を開始している。また、Elov16の生活習慣病における役割を検討するモデルとして、レプチン欠損ob/obマウスおよびレプチン受容体欠損db/dbマウスとElov16欠損マウスとの交配動物を作製し、その表現型を解析している。Elov16の欠損によりob/obマウスやdb/dbマウスの高血糖や高インスリン血症が改善されることか確認でき、その分子機序を現在解析中である。食餌嗜好性については、Elov16欠損マウスで高ショ糖食への嗜好性が増加することを、摂食量測定装置を用いた経時的観察および普通食と高ショ糖食の選択実験において確認した。このとき、野生型マウスと比較してElov16欠損マウスでは異なった視床下部の神経興奮パターンを示すことが観察され、てれがどのよりな機能を持つ神経なのか解析中である。

Research Products

• [Journal Article] Scleraxis and E47 cooperatively regulate the Sox9-dependent transcription (2010)
  • Author(s): Furumatsu T, Shukunami C, Amemiya-Kudo M, Shimano H, Ozaki T
  • Journal Title: Int J Biochem Cell Biol 42 Pages: 148-156
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The liver-enriched transcription factor CREBH is nutritionally regulated and activated by fatty acids and PPARalpha. (2010)
  • Author(s): Danno H, Ishii KA, Nakagawa Y, Mikami M, Yamamoto T, Yabe S, Furusawa M, Kumadaki S, Watanabe K, Shimizu H, Matsuzaka T, Kobayashi K, Takahashi A, Yatoh S, Suzuki H, Yamada N, Shimano H
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun 391 Pages: 1222-1227
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Polyunsaturated fatty acids selectively suppress sterol regulatory element-binding protein-1 through proteolytic processing and autoloop regulatory circuit. (2010)
  • Author(s): Takeuchi Y, Yahagi N, Izumida Y, Nishi M, Kubota M, Teraoka Y, Yamamoto T, Matsuzaka T, Nakagawa Y, Sekiya M, Iizuka Y, Ohashi K, Osuga JI, Gotoda T, Ishibashi S, Itaka K, Kataoka K, Nagai R, Yamada N, Kadowaki T, Shimano H.
  • Journal Title: J Biol Chem 285 Pages: 11681-11691
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] SCAP is required for timely and proper myelin membrane synthesis. (2009)
  • Author(s): Verheijen MH, Camargo N, Verdier V, Nadra K, de Preux Charles AS, Medard JJ, Luoma A, Crowther M, Inouye H, Shimano H, Chen S, Brouwers JF, Helms JB, Feltri ML, Wrabetz L, Kirschner D, Chrast R, Smit AB
  • Journal Title: Proc Natl Acad Sci USA 106 Pages: 21383-21388
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Effects of pitavastatin(LIVALO Tablet)on high density lipoprotein cholesterol(HDL-C)in hypercholesterolemia (2009)
  • Author(s): Teramoto T, Shimano H, Yokote K, Urashima M
  • Journal Title: J Atheroscler Thromb 16 Pages: 654-661
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Adiponectin and adiponectin receptors in human pheochromocytoma. (2009)
  • Author(s): Isobe K, Fu L, Tatsuno I, Takahashi H, Nissato S, Hara H, Yashiro T, Suzukawa K, Takekoshi K, Shimano H, Kawakami Y
  • Journal Title: J Atheroscler Thromb 16 Pages: 442-447
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] TGF-beta activates Akt kinase through a microRNA-dependent amplifying circuit targeting PTEN. (2009)
  • Author(s): Kato M, Putts, S, Wang M, Yuan H, Lanting L, Nair I, Gunn A, Nakagawa Y, Shimano H, Todorov I, Rossi JJ, Natarajan R
  • Journal Title: Nat Cell Biol 11 Pages: 881-889
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The up-regulation of microRNA-335 is associated with lipid metabolism in liver and white adipose tissue of genetically obese mice. (2009)
  • Author(s): Nakanishi N, Nakagawa Y, Tokushige N, Aoki N, Matsuzaka T, Ishii K, Yahagi N, Kobayashi K, Yatoh S, Takahashi A, Suzuki H, Urayama O, Yamada N, Shimano H
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun 385 Pages: 492-496
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cardiorespiratory fitness as a quantitative predictor of all-cause mortality and cardiovascular events in healthy men and women : a meta-analysis. (2009)
  • Author(s): Kodama S, Saito K, Tanaka S, Maki M, Yachi Y, Asumi M, Sugawara A, Totsuka K, Shimano H, Ohashi Y, Yamada N, Sone H
  • Journal Title: JAMA 301 Pages: 2024-2035
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Influence of fat and carbohydrate proportions on the metabolic profile in patients with type 2 diabetes : a meta-analysis. (2009)
  • Author(s): Kodama S, Saito K, Tanaka S, Maki M, Yachi Y, Sato M, Sugawara A, Totsuka K, Shimano H, Ohashi Y, Yamada N, Sone H
  • Journal Title: Diabetes Care 32 Pages: 959-965
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Elovl6 : a new player in fatty acid metabolism and insulin sensitivity. (2009)
  • Author(s): Matsuzaka T, Shimano H
  • Journal Title: J Mol Med 87 Pages: 379-384
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] SREBPs : Febnovel aspects of SREBPs in the regulation of lipid synthesis. (2009)
  • Author(s): Shimano H
  • Journal Title: FEBS J 276 Pages: 615
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] SREBPs : physiology and pathophysiology of the SREBP family. (2009)
  • Author(s): Shimano H
  • Journal Title: FEBS J 276 Pages: 616-621
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] SPARC is a major secretory gene expressed and involved in the development of proliferative diabetic retinopathy. (2009)
  • Author(s): Watanabe K, Okamoto F, Yokoo T, Tada Iida K, Suzuki H, Shimano H, Oshika T, Yamada N, Toyoshima H
  • Journal Title: J Atheroscler Thromb 16 Pages: 69-76
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Hormone-sensitive lipase deficiency suppresses insulin secretion from pancreatic islets of Lep(ob)(/)(ob)mice. (2009)
  • Author(s): Sekiya M, Yahagi N, Tamura Y, Okazaki H, Igarashi M, Ohta K, Takanashi M, Kumagai M, Takase S, Nishi M, Takeuchi Y, Izumida Y, Kubota M, Ohashi K, Iizuka Y, Yagyu H, Gotoda T, Nagai R, Shimano H, Yamada N, Kadowaki T, Ishibashi S, Osuga JI
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun 387 Pages: 511-515
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Ablation of neutral cholesterol ester hydrolase 1 accelerates atherosclerosis. (2009)
  • Author(s): Sekiya M, Osuga J, Nagashima S, Ohshiro T, Igarashi M, Okazaki H, Takahashi M, Tazoe F, Wada T, Ohta K, Takanashi M, Kumagai M, Nishi M, Takase S, Yahagi N, Yagyu H, Ohashi K, Nagai R, Kadowaki T, Furukawa Y, Ishibashi S
  • Journal Title: Cell Metab 10 Pages: 219-228
  • Peer Reviewed
• [Presentation] エネルギー代謝転写因子ネットワーク破綻による動脈硬化リスク形成の病態Disturb ances in energy transcription factor network and formation of risks for atherosclerosis. (2009)
  • Author(s): 島野仁
  • Organizer: 日本動脈硬化学会
  • Place of Presentation: 下関
  • Year and Date: 20090717-20090718
• [Presentation] Proposed Guidelines for Hypertriglyceridemia in Japan with Non-HDL Cholesterol as the Secondary Target (2009)
  • Author(s): 島野仁
  • Organizer: 日本動脈硬化学会
  • Place of Presentation: 下関
  • Year and Date: 20090717-20090718
• [Presentation] Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor, p21WAF1/CIP1, is Involved in Adipocyte Differentiation and Hypertrophy, Linking to Obesity, and Insulin Resistance (2009)
  • Author(s): 矢作直也
  • Organizer: 日本動脈硬化学会
  • Place of Presentation: 下関
  • Year and Date: 20090717-20090718
• [Book] 脂肪酸の相違によるインスリン抵抗性への影響Annual Review糖尿病・代謝、内分泌 2009 (2009)
  • Author(s): 島野仁
  • Total Pages: 150
  • Publisher: 中外医学社
• [Book] 糖尿病薬(インスリン抵抗性改善薬)、治療薬イラストレイテッド改訂版 (2009)
  • Author(s): 島野仁
  • Total Pages: 124
  • Publisher: 羊土社
• [Book] 文系MRのための糖尿病自己学習ノート (2009)
  • Author(s): 矢作直也、大西由希子
  • Total Pages: 124
  • Publisher: 株式会社SCICUS
• [Remarks]
  • URL: http://www.md.tsukuba.ac.jp/clinical-med/endocrinology/research/