2011 Fiscal Year Annual Research Report
ゲノムワイドアプローチによる新しいグルココルチコイド作用の探索
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21390285
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
田中 廣壽 東京大学, 医科学研究所, 准教授 (00171794)
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| Keywords | 遺伝子発現 / 内分泌学 / 生理学 / 代謝学 / 副腎皮質 |
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| Research Abstract |
生体機能調節におけるグルココルチコイドGC-グルココルチコイドレセプターGR系の新たな役割を、GR標的遺伝子の網羅的同定とその組織特異的発現制御機構と機能の解明から発見し、GC-GR系の病態における意義を究明して疾患治療法開発に展開することをめざした。
1.骨格筋におけるGR標的遺伝子として同定したREDD1、KLF15のGRによる発現制御機構を解明した。これらの遺伝子プロモーター上にはパリンドローム型のGREが存在し、GRはホモ二量体で結合していた。
2.筋萎縮エフェクター遺伝子であるatrogin-1、MuRF1遺伝子発現機構に関して、GRがKLF15とFoxOと協調して機能することを、レポーター遺伝子などを用いて明らかにした。
3.骨格筋にKLF15発現アデノウイルスを注入し、筋萎縮エフェクター遺伝子発現の上昇のみならず分岐鎖アミノ酸BCAA分解酵素活性の上昇を確認し、GC-GR軸の下流であるKLF15による筋萎縮の分子機構を解明した。
4.mTORC1によるGR拮抗作用に関してGRのDNA結合抑制がその分子機構であることを突き止めた。
5.これまでの動物実験における成果を臨床に展開することをめざし、GC服用膠原病患者の筋萎縮に対してmTORC1活性化療法を試みるべく、mTORC1活性化剤としてBCAA飲料を使用する際の至適化を詳細に検討し、臨床試験プロトコールを作成した。
以上、1-5によってGC-GR系の新たな役割を明確にし、筋萎縮治療法開発に貢献した。
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Research Products
(6 results)
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[Journal Article] Epigenetic modulation of the renal β-adrenergic-WNK4 pathway in salt-sensitive hypertension2011
Author(s)
Mu SY, Shimosawa T, Ogura S, Wang H, Uetake Y, Kawakami-Mori F, Marumo T, Yatomi Y, Geller DS, Tanaka H, Fujita T
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Journal Title
Nat.Med.
Volume: 17
Pages: 573-580
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] The histone demethylase JMJD2B plays an essential role in human carcinogenesis through positive regulation of cyclin-dependent kinase 62011
Author(s)
Toyokawa G, Cho H-S, Iwai Y, Yoshimatsu M, Takawa M, Hayami S, Maejima K, Shimizu N, Tanaka H, Tsunoda T, Field H, Kelly J, Neal D, Ponder B, Maehara Y, Nakamura Y, Hamamoto R
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Journal Title
Cancer Prev.Res.
Volume: 4
Pages: 2051-2061
DOI
Peer Reviewed
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