2011 Fiscal Year Annual Research Report
細胞老化・寿命制御シグナルによる白血病幹細胞の発生・維持・分化
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21390290
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
平尾 敦 金沢大学, がん進展制御研究所, 教授 (90343350)
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| Keywords | 造血幹細胞 / 白血病幹細胞 |
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| Research Abstract |
本研究では、細胞老化・寿命性制御シグナルからのアプローチにより、正常幹細胞と白血病幹細胞の共通性と相違点を明らかにし、白血病幹細胞の実体を解明することを目指し研究を遂行した。本研究では、特にフォークヘッド転写因子FOXO、活性化型Ras/Myc、さらにmTOR複合体1に焦点を絞り解析を行った。
mTOR複合体1の必須のコンポーネントであるRaptorの変異マウスでの正常造血と白血病における役割を解析した。その結果、mTOR複合体1は、好中球やB細胞の分化に必須の役割を果たしていることが判明した。一方、リンパ球系前駆細胞、好中球マクロファージ前駆細胞(granulocyte-macrophage progenitors: GMP)は増加傾向を示した。骨髄中分化抗原陽性細胞では、アポトーシスの上昇が観察された。一方、急性骨髄性白血病モデルにおいて、mTOR複合体1を完全に抑制すると、アポトーシスの上昇を伴い白血病発症能が極端に低下することが判明した。
我々は、前年度までに慢性骨髄性白血病幹細胞においてFOXOの活性化が必須の役割を持つことを見出していたため、本年度は急性骨髄性白血病における役割を解析した。特に、MLL-AF9の系で米国のグループからFOXOの機能解析が報告されているため、同様の系で検証した。その結果、FOXOノックダウンによって、分化抗原の発現上昇と増殖停止を確認した。
これらの結果から、白血病幹細胞と造血幹細胞・前駆細胞の制御に関連がみられることが判明し、今後の白血病幹細胞病態解明のための有意義な研究結果となった。
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[Journal Article] Inactivation of chk2 and mus81 leads to impaired lymphocytes development, reduced genomic instability, and suppression of cancer2011
Author(s)
El Ghamrasni S, Pamidi A, Halaby MJ, Bohgaki M, Cardoso R, Li L, Venkatesan S, Sethu S, Hirao A, Mak TW, Hande MP, Hakem A, Hakem R.
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Journal Title
PLoS Genet
Volume: 7
Pages: e1001385
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Transient depletion of p53 followed by transduction of c-Myc and K-Ras converts ovarian stem-like cells into tumor-initiating cells2011
Author(s)
Motohara T, Masuko S, Ishimoto T, Yae T, Onishi N, Muraguchi T, Hirao A, Matsuzaki Y, Tashiro H, Katabuchi H, Saya H, Nagano O.
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Journal Title
Carcinogenesis
Volume: 32
Pages: 1597-606
DOI
Peer Reviewed
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