GVHD・GVLに関わる新たなドナーT細胞活性化のメカニズム

2011 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21390295
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 豊嶋 崇徳 九州大学, 大学病院, 准教授 (40284096)
• Keywords: GVHD / Toll like receptor / Th1 / Th17 / chronic GVHD

Research Abstract

前年度に引き続き、ドナーT細胞の活性化に関わるToll likereceptor (TLR)を介するシグナルの関与についてマウスモデルを用いて検討した。MHC不適合のB6ドナーからB6D2F1レシピエントへの骨髄移植モデルにおいて、T細胞上のTLR2の発現をフローサイトメトリー法で検討したところ、ドナー由来T細胞のTLR2の発現亢進が認められた.これはレシピエント由来T細胞には認められず、アロ抗原特異性が示唆された。次にT細胞サブセット別に検討し、CD4+、CD8+T細胞両者でTLR2の発現亢進を認めた。ノックアウトマウス,野生型マウスより採取した両者のmixing experimentを行ったところ、CD4+、CD8+T細胞におけるTLRの発現の両者ともにGVHDの重症化に関与することが明らかとなった。一方、同種造血幹細胞移植後の急性GVHDはドナーT細胞のTh1応答性を主体としたエフェクター機序によって発症するが、慢性GVHDについては明らかではなく、今回、MHC適合のB10.D2→BALB/cの慢性GVHDモデル系を用いて検討した。慢性GVHD発症時のドナーT細胞のサイトカイン産生パターンを検討したところ、移植後早期のTh1,Th2応答性に引き続くTh17応答性がみられ、とくに肝臓、肺へのTh17細胞浸潤が顕著であった。IFN-γ/-,IL-17-/-マウスから分離したT細胞を投与したところ、皮膚、唾液腺の病変の軽減がみられた。合成レチノイドであるAm80はTh1,Th17応答性を抑制することが知られている。Am80の投与で慢性GVHD病変の抑制が可能であった。以上の結果から、Th1,Th17応答性は慢性GVHDの病態形成に関与していることが示唆された。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本研究では、1)conventional DCs以外により新たなドナーT細胞活性化のメカニズム,2)TLRシグナルによるT細胞のダイレクトな活性化の2点が研究の主柱であり、1)については、形質細胞様樹状細胞によるT細胞活性化とそのメカニズムに関して一定の成果を示すことができた。2)についても、ほぼ証明されつつあるが、まだその分子メカニズムについては更なる研究が必要である。

Strategy for Future Research Activity

上記課題2)について研究を継続する。In vitroでCD3+28刺激によるAPC-freeのT細胞刺激系にTLR hgandを加え、CFSE解析を指標としたT細胞活性化を定量化できる系を確立する。これを用い最適な条件下で、WT-T、KO-T細胞の遺伝子発現をmicroarray法で比較し、T細胞上のTLRシグナルによるT細胞活性化に関わる分子を同定する。

Research Products

• [Journal Article] Plasma biomarker of lower gastrointestinal and liver acute graft-versus-host disease (2012)
  • Author(s): Harris AC, Ferrara JL, Braun TM, Holler E, Teshima T, Levine JE, Choi SW, Landfried K, Akashi K, Vander Lugt M, Couriel DR, Reddy P, Paczesny S
  • Journal Title: Blood Volume: 119-12 Pages: 2960-2963
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Synthetic retinoid Am80 ameliorates chronic graft-versus-host disease by downregulating Th1 and Th17 (2012)
  • Author(s): Nishimori H, Maeda Y, Teshima T, Sugiyama H, Kobayashi K, Yamasuji Y, Kadohisa S, Uryu H, Takeuchi K, Tanaka T, Yoshino T, Iwakura Y, Tanimoto M
  • Journal Title: Blood Volume: 119-1 Pages: 285-295
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Different risk factors related to adenovirus- or BK virus-associated hemorrhagic cystitis following allogeneic stem cell transplantation (2012)
  • Author(s): Mori Y, Miyamoto T, Kato K, Kamezaki K, Kuriyama T, Oku S, Takenaka K, Iwasaki H, Harada N, Shiratsuchi M, Abe Y, Nagafuji K, Teshima T, Akashi K
  • Journal Title: Biol Blood Marrow Transplant Volume: 18 Pages: 458-465
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 血小板輸血後に不規則抗体が検出された2症例 (2011)
  • Author(s): 吉居真由, 山口恭子, 池松陽子, 江頭貞臣, 豊嶋崇徳, 赤司浩一
  • Journal Title: 日本輸血細胞治療学会誌 Volume: 57 Pages: 465-469
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Validation of pretransplantation assessment of mortality risk score in the outcome of hematopoietic stem cell transplantation in non-Caucasians (2011)
  • Author(s): Mori Y, Teshima T, Kamezaki K, Kato K, Takenaka K, Iwasaki H, Miyamoto T, Nagafuji K, Eto T, Akashi K
  • Journal Title: Bone Marrow Transplant Volume: (online)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Regenerating islet-derived 3 alpha is a biomarker of gastrointestinal graft-versus-host disease (2011)
  • Author(s): Ferrara JL, Harris AC, Greenson JK, Braun TM, Holler E, Teshima T, Levine JE, Choi SW, Huber E, Landfried K, Akashi K, Vander Lugt M, Reddy P, Chin A, Zhang Q, Hanash S, Paczesny S
  • Journal Title: Blood Volume: 118 Pages: 6702-8
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Diagnostic value of serum procalcitonin and C-reactive protein for infections after allogeneic stem cell transplantation versus nontransplant setting (2011)
  • Author(s): Mori Y, Miyawaki K, Kato K, Takenaka K, Iwasaki H, Harada N, Miyamoto T, Akashi K, Teshima T
  • Journal Title: Intern Med Volume: 50 Pages: 2149-2155
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 造血幹細胞移植の新たな感染対策 (2011)
  • Author(s): 江里口芳裕, 前原依子, 下野信行, 宮本敏浩, 赤司浩一, 豊嶋崇徳
  • Journal Title: 無菌生物 Volume: 41-1 Pages: 45-47
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Role of autotransplantation in the treatment of acute promyelocytic leukemia patients in remission : fukuoka BMT group observations and a literature review (2011)
  • Author(s): Kamimura T, Miyamoto T, Nagafuji K, Numata A, Henzan H, Takase K, Ito Y, Ohno Y, Fujisaki T, eto T, Takamatsu Y, Teshima I, Gondo H, Akashi K, Taniguchi S, Harada M
  • Journal Title: Bone Marrow Transplant Volume: 46 Pages: 820-826
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Pretransplant CSF-1 therapy expands recipient macrophages and ameliorates GVHD after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (2011)
  • Author(s): Hashimoto D, Chow A, Greter M, Saenger Y, Kwan WH, Leboeuf M, Ginhoux F, Ochando JC, Kunisaki Y, van Rooijen N, Liu C, Teshima T, Heeger PS, Stanley ER, Frenette PS, Merad M
  • Journal Title: J Exp Med Volume: 208-5 Pages: 1069-1082
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Analysis of immune reconstitution after autologous CD34+ stem progenitor cell transplantation for systemic sclerosis : predominant reconstitution of Th1 CD4+ T cells (2011)
  • Author(s): Tsukamoto H, Nagafuji K, Horiuchi T, Mitoma H, Niiro H, Arinobu Y, Inoue Y, To K, Miyamoto T, Iwasaki H, Teshima T, Harada M, Akashi K
  • Journal Title: Rheumatology Volume: 50-5 Pages: 944-952
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 非血縁者間末梢血幹細胞移植における輸血部門の役割 (2011)
  • Author(s): 豊嶋崇徳
  • Organizer: 第59回日本輸血・細胞治療学会総会
  • Place of Presentation: 京王プラザホテル(東京)
  • Year and Date: 20110414-20110416
• [Presentation] A Prospective Feasibility Trial of Unrelated Bone Marrow Transplantation with Reduced Intensity Conditioning Regimen for Elderly Patients with Adult T-Cell Leukemia/Lymphoma (ATL) (2011)
  • Author(s): Eto T, Choi I, Tanosaki R, Takatsuka Y, Utsunomiya A, Takemoto S, Taguchi J, Fukushima T, Kato K, Teshima T, Suehiro Y, Yamanaka T, Okamura J, Uike N
  • Organizer: 53rd ASH Annual Meeting and Exposition
  • Place of Presentation: San Diego, USA
  • Year and Date: 2011-12-12
• [Presentation] A Novel Grading System of Lower Gastrointestinal Acute Graft-Versus-Host Disease At Disease Onset Predicts Response to Therapy and Non-Relapse Mortality (2011)
  • Author(s): Harris AC, Ferrara JLM, Greenson JK, Braun TM, Holler E, Teshima T, Levine JE, Choi SWJ, Huber E, Landfried K, Akashi K, Vander Lugt MT, Reddy P, Chin A, Zhang Q, Hanash S, Paczesny S
  • Organizer: 53rd ASH Annual Meeting and Exposition
  • Place of Presentation: San Diego, USA
  • Year and Date: 2011-12-11
• [Presentation] Mesenchymal Stem Cells As a Treatment for Steroid-Resistant Acute Graft Versus Host Disease (aGVHD) ; A Multicenter Phase I/II Study (2011)
  • Author(s): Ozawa Y, Goto T, Ohashi K, Murata M, Eto T, Kobayashi N, Taniguchi S, Imamura M, Ando K, Kato S, Mori T, Teshima T, Mori M, Muroi K, Miyamura K, Ozawa K
  • Organizer: 53rd ASH Annual Meeting and Exposition
  • Place of Presentation: San Diego, USA
  • Year and Date: 2011-12-11
• [Presentation] Current status of the graft processing in Japan (2011)
  • Author(s): Teshima T
  • Organizer: The 1^<th> International Workshop on Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Emerging countries
  • Place of Presentation: Hanoi, Vietnam(招待講演)
  • Year and Date: 2011-11-11
• [Presentation] Intestinal homeostasis and graft-versus-host disease (2011)
  • Author(s): Teshima T
  • Organizer: The 16^<th> Annual Meeting of the Asian-Pacific Blood and Marrow Transplantation
  • Place of Presentation: Sydney, Australia(招待講演)
  • Year and Date: 2011-10-31
• [Presentation] A case of successful treatment of AML with zygomycosis disseminated type (2011)
  • Author(s): Yuda J, Sakamoto K, Oku S, Kikushige Y, Kato K, Miyamoto T, Takenaka K, Iwasaki H, Teshima T, Akashi K
  • Organizer: 第73回日本血液学会学術集会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場
  • Year and Date: 2011-10-16
• [Presentation] Myeloablative coditioning cord bllod transplant : Resalts of prospective study FBMTG-01 full CBT (2011)
  • Author(s): Oku E, Nagafuji K, Osaki K, Mori Y, Morishige S, Henzan H, Tanimoto K, Yoshimoto G, Kamimura T, Eto T, Kamezaki K, Teshima T, Miyamoto T, Akashi K
  • Organizer: 第73回日本血液学会学術集会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場
  • Year and Date: 2011-10-16
• [Presentation] 造血幹細胞移植で長期病勢コントロールが得られた腸管症関連T細胞リンパ腫 (2011)
  • Author(s): 下地園子, 奥誠道, 河野健太郎, 竹中克斗, 栗山拓郎, 加藤光次, 宮本敏浩, 原田直樹, 岩崎浩己, 豊嶋崇徳, 赤司浩一
  • Organizer: 第73回日本血液学会学術集会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場
  • Year and Date: 2011-10-15
• [Presentation] Successful reduced-intensity cord blood transplantation for advanced mycosisfungoides (2011)
  • Author(s): Nakaike T, Oku S, Kato K, Sakamoto K, Shimoji S, Kuriyama T, Mori Y, Takenaka K, Kuroiwa M, Harada N, Iwasaki H, Miyamoto T, Teshima T, Oshima K, Akashi K
  • Organizer: 第73回日本血液学会学術集会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場
  • Year and Date: 2011-10-15
• [Presentation] BK virus hemorrhagic cystitis in allo-HSCT : Is seasonal distribution caused by nosocomial infection? (2011)
  • Author(s): Kato K, Miyamoto T, Oku S, Kuriyama T, Mori Y, Takenaka K, Harada N, Iwasaki H, Murata M, Furusho N, Shimono N, Teshima T, Hayashi J, Akashi K
  • Organizer: 第73回日本血液学会学術集会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場
  • Year and Date: 2011-10-15
• [Presentation] Preemptive therapy for cytomegalovirus infection by low dose valganciclovir after allogeneic HSCT (2011)
  • Author(s): Takenaka K, Nagafuji K, Takase K, Kamimura T, Nishi Y, Kato K, Henzan H, Ito Y, Harada N, Miyamoto T, Eto T, Akashi K, Teshima T
  • Organizer: 第73回日本血液学会学術集会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場
  • Year and Date: 2011-10-15
• [Presentation] A case of atypical chronic myelogenous leukemia transformed to myelofibrosis (2011)
  • Author(s): Kuriyama T, Miyamoto T, Sakamoto Y, Oku S, Kato K, Takenaka K, Iwasaki H, Harada N, Teshima T, Akashi K
  • Organizer: 第73回日本血液学会学術集会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場
  • Year and Date: 2011-10-14
• [Presentation] Non myeloablative conditioning cord blood transplant : Results of prospective study FBMTG02 mini CBT (2011)
  • Author(s): Oku E, Nagafuji K, Tanimoto K, Yoshimoto G, Kondo S, Takase K, Nagasawa E, Mori Y, Takenaka K, Eto T, Kamezaki K, Teshima T, Miyamoto T, Akashi K
  • Organizer: 第73回日本血液学会学術集会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場
  • Year and Date: 2011-10-14
• [Presentation] Possible transfusion-related acute lung injury during the course of EBV-HLH (2011)
  • Author(s): Nagasawa E, Shiratsuchi M, Ohno H, Abe Y, Matsushima T, Nakashima Y, Fujioka E, Teshima T, Takayanagi R
  • Organizer: 第73回日本血液学会学術集会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場
  • Year and Date: 2011-10-14
• [Presentation] 福岡BMTグループ(FBMTG)における悪性リンパ腫に対する自己末梢血幹細胞移植Autologous PBSCT for Non-Hodgkin lymphoma : Retrospective analysis in FBMTG (2011)
  • Author(s): 平安山英穂, 沼田晃彦, 衛藤徹也, 大野裕樹, 上村智彦, 高瀬謙, 伊藤能清, 加藤光次, 杉尾康浩, 竹中克斗, 宮本敏浩, 原田直樹, 長藤宏司, 豊嶋崇徳, 原田実根, 赤司浩一
  • Organizer: 第73回日本血液学会学術集会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場
  • Year and Date: 2011-10-14
• [Presentation] Long term follow-up of allo-HSCT for ATLL in Fukuoka BMT group : Isallo-HSCT a curative therapy? (2011)
  • Author(s): Kato K, Miyamoto T, Arima F, Eto T, Ohno Y, Kamimura T, Takenaka K, Iwasaki H, Teshima T, Akashi K
  • Organizer: 第73回日本血液学会学術集会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場
  • Year and Date: 2011-10-14
• [Presentation] A novel strategy to improve outcome of allogeneic stem cell transplantation (2011)
  • Author(s): Teshima T
  • Organizer: The 16^<th> Annual Meeting of the Korean Society of Blood and Marrow Transplantation
  • Place of Presentation: Busan, Korea(招待講演)
  • Year and Date: 2011-08-19
• [Book] 造血細胞移植と感染症 (2011)
  • Author(s): 豊嶋崇徳
  • Total Pages: 292
  • Publisher: 医薬ジャーナル社