乾癬発症機序におけるNFkB抑制因子Bcl-3,IkBNSシグナル伝達経路の役割

2010 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21390325
• Research Institution: Ehime University
• Principal Investigator: 橋本 公二 愛媛大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (00110784)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 村上 信司 愛媛大学, 医学部附属病院, 講師 (50175626)
• Keywords: 尋常性乾癬 / NFkB / Bcl-3 / IkBNS / シグナル伝達 / 培養角化細胞 / IkBNS欠損マウス / STAT3

Research Abstract

乾癬は皮膚科領域を代表する疾患であり、表皮の過増殖、血管内皮の過剰増殖、炎症性細胞浸潤を特徴とし、炎症性角化症に分類される。NF-κBは、TNF受容体、IL-1受容体、Toll-like receptor(TLR)、紫外線照射などの下流に存在し、抗アポトーシス作用に加えて、種々の免疫反応、炎症反応において重要な働きを持つことが知られている。乾癬病変部に大量のTNF-αが存在すること、TNFシグナル伝達経路を阻害する生物学的製剤が乾癬の治療に有効であること、TNFシグナル伝達系におけるNF-κBの重要な役割を考えれば、乾癬の発生機序に、NF-κBが関与していることが予想される。乾癬発生機序におけるNF-κBの役割を、NF-κBのnegative regulatorであるBcl-3およびIκBNS欠損マウスを用いて乾癬モデルマウスを作成し、また培養表皮細胞を用いたin vitro実験を加えて、明らかにすることを目的とする。IκBNS欠損マウスを用いて乾癬モデルマウスの作成とその解析を行った。IκBNS欠損マウスを交配にて増殖させ、欠損マウスを40匹以上得た。これらのマウスの背部を剃毛し、8mmパンチにて全層皮膚欠損を作製した。コントロールと比較して創傷治癒遅延と創周囲の紅斑が認められた。TPA誘発モデルについては背部を剃毛後、TPAを週に2回背部に塗布し、合計3週間塗布した。塗布終了後1日目、7日目、14日目、21日目に背部の皮膚を採取し組織学的に検索した。TPA塗布終了時には皮膚の肥厚、紅斑、鱗屑と過角化がみられた。組織学的検索では過角化、錯角化、表皮の肥厚と真皮内炎症性細胞浸潤が認められ、尋常性乾癬の病変と類似していた。21日目には正常皮膚に回復していた。

Research Products

• [Journal Article] Auto- and cross-induction by betacellulin in epidermal keratinocytes. (2010)
  • Author(s): Shirakata Y, Tokumaru S, Sayama K, Hashimoto K
  • Journal Title: Journal of Dermatological Science Volume: 58 Pages: 162-4
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Inflammatory mediator TAK1 regulates hair follicle morphogenesis and anagen induction shown by using keratinocyte-specific TAK1-deficient mice. (2010)
  • Author(s): Sayama K, Kajiya K, Sugawara K, Sato S, Hirakawa S, Shirakata Y, Hanakawa Y, Dai X, Ishimatsu-Tsuji Y, Metzger D, Chambon P, Akira S, Paus R, Kishimoto J, Hashimoto K
  • Journal Title: PLoS One Volume: 5 Pages: e11275
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] E2 Polyubiquitin-conjugating enzyme Ubc13 in keratinocytes is essential for epidermal integrity. (2010)
  • Author(s): Sayama K, Yamamoto M, Shirakata Y, Hanakawa Y, Hirakawa S, Dai X, Tohyama M, Tokumaru S, Shin MS, Sakurai H, Akira S, Hashimoto K
  • Journal Title: Journal of Biological Chemistry Volume: 285 Pages: 30042-9
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] PPARγ mediates innate immunity by regulating the 1α, 25-dihydroxyvitamin D3 induced hBD-3 and cathelicidin in human keratinocytes. (2010)
  • Author(s): Dai X, Sayama K, Tohyama M, Shirakata Y, Hanakawa Y, Tokumaru S, Yang L, Hirakawa S, Hashimoto K
  • Journal Title: Journal of Dermatological Science Volume: 60 Pages: 179-86
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Occupational trichloroethylene hypersensitivity syndrome with human herpesvirus-6 and cytomegalovirus reactivation (2010)
  • Author(s): Watanabe H, Tohyama M, Komijima M, Nakajima T, Yohida T, Hashimoto K, Iijima M
  • Journal Title: Dermatology Volume: 221 Pages: 17-22
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Fluctuation of blood and skin plasmacytoid dendritic cells in drug-induced hypersensitivity syndrome. (2010)
  • Author(s): Sugita K, Tohyama M, Watanabe H, Otsuka A, Nakajima S, Iijima M, Hashimoto K, Tokura Y, Miyachi Y, Kabashima K.
  • Journal Title: J Allergy Clin Immunol Volume: 126 Pages: 408-410
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Deletion of SOCS3 in the epidermis causes impaired skin wound healing in vivo. (2010)
  • Author(s): Shirakata Y, Yang L, Tsuda T, Tohyama M, Miyawaki S, Kameda K, Sayama K, Yoshimura A, Hashimoto K
  • Organizer: The 40^h Annual Meeting of the European Society for Dermatological Research
  • Place of Presentation: Helsinki, Finland
  • Year and Date: 20100908-20100911
• [Presentation] Interferon alpha enhances IL-22 receptor expression on epidermal keratinocytes (2010)
  • Author(s): Tohyama M, Yang L, Tsuda T, Miyawaki S, Shirakata Y, Sayama K, Hashimoto K
  • Organizer: The 40^h Annual Meeting of the European Society for Dermatological Research
  • Place of Presentation: Helsinki, Finland
  • Year and Date: 20100908-11
• [Presentation] Mite allergen is a danger signal for the skin (2010)
  • Author(s): Sayama K, Dai X, Shirakata Y, Tohyama M, Miyawaki S, Hirakawa S, Hashimoto K
  • Organizer: The 40^h Annual Meeting of the European Society for Dermatological Research
  • Place of Presentation: Helsinki, Finland
  • Year and Date: 20100908-11
• [Presentation] Successful treatment of severe pemphigus vulgaris with high-dose intravenous immunoglobulin. (2010)
  • Author(s): Shirakata Y, Ishikawa M, Murakami S, Hashimoto K
  • Organizer: 9^<th> Meeting of the German-Japanese Society of Dermatology
  • Place of Presentation: Weimar, Germany
  • Year and Date: 20100609-20100612
• [Presentation] Overlap between the Drug-induced hypersensitivity syndrome and the Stevens Johnson Syndrome (2010)
  • Author(s): Hashimoto K
  • Organizer: 4^<th> International Drug Hypersensitivity Meeting
  • Year and Date: 2010-06-10